Anxiolytiques et hypnotiques

Anxiolytiques et hypnotiques

 Les benzodiazépines (BDZs) constituent le traitement premier
des troubles du sommeil (hypnotiques) et des états d'anxiété sé-
vère (anxiolytiques). À doses élevées prises le soir, ces médica-
ments vont induire le sommeil et à doses faibles, fractionnées au
cours de la journée, une sédation et une diminution de l'anxiété.
Les BDZs possèdent des actions anxiolytiques, hypnotiques,
myorelaxantes, anticonvulsivantes et amnésiques (Cha-
pitre 25). Ces effets sont principalement dus à une augmenta-
tion de l'inhibition médiée par le GABA au niveau du système
nerveux central. Le GABA (e) libéré par les terminaisons ner-
veuses (supérieur milieu, ombré) se lie aux récepteurs GABA A
( ) dont l'activation augmente la conductance au CI- du neu-
rone (inférieur droit). Le complexe [récepteur GABAA-canal
chlorure] possède également des sites de liaison aux benzodiazé-
pines qui agissent comme modérateurs (U). L'occupation des
sites BDZ par les agonis tes des récepteurs BDZ (.) induit un
changement de conformation du récepteur GABA. Ceci augmen-
te l'affinité de la liaison au GABA et stimule les effets du GABA
sur la conductance au CI- de la membrane neuronale (inférieur
gauche). Les barbituriques agissent au niveau d'un autre site
et de la même manière, augmentent l'effet du GABA (pas illus-
tré). En absence de GABA, les BDZs et de faibles doses de bar-
bituriques n'affectent pas la conductance au CI-.

Anesthésiques generoux

Anesthésiques generoux

 Une anesthésie générale se caractérise par une perte des sensa-
tions. Elle entraîne une perte réversible de l'état de conscience.
De nombreux agents allant des gaz inertes aux stéroïdes indui-
sent une anesthésie chez l'animal mais peu d'entre eux sont uti-
lisés en clinique humaine (droite). D'un point de vue historique,
les anesthésiques incluent l'éther, le chloroforme, le cyclopropa-
ne, le chlorure d'éthyl et le trichloréthylène.
Les anesthésiques induisent une dépression de tous les tissus
excitables y compris les neurones centraux, le muscle cardiaque
ainsi que le muscle lisse et le muscle strié. Cependant, ces tissus
possèdent des sensibilités différentes aux anesthésiques et les
zones du cerveau responsables de l'état de conscience (milieu,
.) font partie des régions les plus sensibles. Il est donc possible
d'administrer des anesthésiques à des concentrations qui
induisent un état d'inconscience sans déprimer exagérément les
centres cardiovasculaires et respiratoires ou le myocarde. Ce-
pendant, pour la plupart des anesthésiques, la marge de sécu-
rité est faible.

Neurotransmetteurs du système nerveux central

  Les médicaments qui agissent au niveau du système nerveux
central sont plus utilisés que n'importe quel autre type de médi-
caments. En plus d'une utilisation thérapeutique, des substan-
ces comme la caféine, l'alcool et la nicotine jouent un rôle
social (production d'une sensation de bien-être). Lorsqu'ils sont
utilisés de façon continue, les médicaments qui agissent au ni-
veau central induisent souvent une dépendance (Chapitre 31) et
bon nombre d'entre eux sont soumis à un contrôle légal strict.
Les mécanismes par lesquels les médicaments agissant sur le
système nerveux central produisent leurs effets thérapeutiques
sont généralement inconnus, ce qui reflète notre manque de
compréhension des maladies neurologiques et psychiatriques.
Une bonne connaissance des neurotransmetteurs centraux est
importante car presque tous les médicaments agissant sur le
cerveau exercent leurs effets en modifiant la transmission sy-
naptique.

Médicaments utilisés dans le traitement de l'anémie

  Une érythropoïèse normale nécessite la présence de fer, de vita-
mine B 12 et d'acide folique. Une déficience de l'un de ces élé-
ments peut causer une anémie. L'activité érythropoïétique est
réglée par l'érythropoiétine, une hormone qui est libérée prin-
cipalement par les reins. Dans l'insuffisance rénale chronique,
l'anémie est souvent causée par une diminution de la production
d'érythropoïétine.
Le fer est nécessaire à la production d'hémoglobine et une défi-
cience en fer est responsable de la présence de globules rouges
de petite taille avec une teneur trop faible en hémoglobine (ané-
mie microcytaire hypochrome). L'administration de prépara-
tions de fer (supérieur droit) est alors nécessaire. La déficience
en fer peut être causée par une perte chronique de sang (ex les
ménorragies), par une grossesse (le foetus capte le fer de la mère),
ou rencontrée en cas d'anomalies intestinales (l'absorption de
fer peut être ainsi réduite) ou chez les enfants nés prématuré-
ment (ces bébés naissent avec des réserves en fer très pauvres).
Les troubles gastro-intestinaux constituent le principal problè-
me rencontré avec les préparations orales de fer. Une thérapie
orale est poursuivie jusqu'à ce que la teneur en hémoglobine re-
tourne à des valeurs normales et que les réserves en fer soient
reconstituées. Avec des doses faibles de fer, il faut souvent quel-
ques mois de traitement. Les enfants présentent une sensibilité
particulière à la toxicité du fer et une dose aussi faible que Ig de
sulfate de fer peut être fatale. Un surdosage de fer est traité par
une administration orale ou parentérale de desferrioxamine,
un chélateur puissant du fer.

Hypolipémiants

   Les lipides comme les triglycérides et les esters de cholestérol
sont insolubles dans l'eau et sont transportés dans le plasma
sous forme de lipoprotéines dont l'enveloppe, relativement hy-
drophile, est composée de phospholipides et de cholestérol libre.
Cette couche est stabilisée par une ou plusieurs apolipoprotéi-
nes qui agissent aussi comme ligands pour des récepteurs de
surface. Environ deux tiers des lipoprotéines plasmatiques sont
synthétisées dans le foie (milieu, ombré). Les triglycérides (TG)
sont sécrétés dans le sang sous forme de lipoprotéines de très
faible densité (VLDL) (q). Dans le muscle et le tissu adipeux,
les capillaires (droite) possèdent une enzyme, la lipoprotéine
lipase (=), qui hydrolyse les triglycérides en acides gras ; ceux-
ci entrent alors dans les cellules musculaires (comme source
d'énergie) et dans les adipocytes (pour être stockés).

Médicaments qui agissent sur la coagulation sanguine

  Le centre de la fIgure illustre les étapes finales de la cascade im-
pliquées dans la formation du caillot (thrombus). Au niveau de
la circulation veineuse lente, le thrombus (e) consiste en un
amas de plaquettes et de globules rouges enserrés dans un ré-
seau de fibrine. Les anticoagulants (supérieur gauche), en
particulier l'héparine et la warfarine, sont largement utilisés
dans la prévention et le traitement de la thrombose veineuse et
de l'embolie (ex. thrombose veineuse profonde, prévention de
thrombose post-opératoire, fibrillation auriculaire). Les patients
avec des valves cardiaques artificielles peuvent également en bé-
néficier. Les saignements représentent les principaux effets in-
désirables observés avec les anticoagulants.

Médicaments utilisés dans l'insuffisance cardiaque

  On parle d'insuffisance cardiaque lorsque le débit cardiaque
est insuffisant pour permettre une bonne perfusion tissulaire et
ce malgré un remplissage correct. Ceci induit une série de
symptômes: fatigue, oedème, essoufflement et tolérance réduite
à l'effort. L'insuffisance cardiaque congestive représente gé-
néralement une insuffisance cardiaque droite et gauche combi-
née, qui provoque à la fois une congestion pulmonaire et un
oedème périphérique. Les causes d'une insuffisance cardiaque
rncluent une hypertension, une pathologie valvulaire, une car-
diomyopathie et plus fréquemment une maladie coronarienne
du coeur. Le faible débit cardiaque observé dans l'insuffisance
cardiaque augmente l'activité du système sympathique qui
stimule la fréquence et la force des battements cardiaques et
maintient la pression sanguine en augmentant la résistance vas-
culaire.

Médicaments anti-arythmiques

 Le rythme cardiaque est normalement déterminé par les cellules
pacemaker présentes dans le noeud sinuso-auriculaire (NSA, su-
périeur). Celui-ci peut être perturbé et les troubles qui s'en suivent
peuvent aller d'Wl inconfort occasionnel à une insuffisance cardia-
que voire même à Wle mort subite. Les arythmies peuvent se pro-
duire dans Wl coeur apparemment sain, mais les plus graves
(tachycardie ventriculaire) sont généralement associées à une ma-
ladie cardiaque (infarctus du myocarde) et ont un mauvais pronos-
tic. Le rythme cardiaque est affecté à la fois par l'acétylcholine
(Ach) et la norépinéphrine (NE) libérées respectivement par les
fibres parasympathiques et sympathiques (supérieur).

Médicaments utilisés dans l'angor

  Les artères coronaires amènent le sang au coeur. Avec l'âge, les
plaques athéromateuses rétrécissent progressivement les artè-
res. L'obstruction au flux sanguin peut devenir tellement impor-
tante qu'en cas d'effort, lorsque la consommation en oxygène du
coeur augmente, il n'y a pas suffisamment de sang qui passe dans
les artères jusqu'au coeur. L'ischémie myocardique produit alors
les symptômes caractéristiques de l'angine de poitrine, proba-
blement parce que les produits de dégradation libérés au cours
de la contraction musculaire s'accumulent dans un tissu insuffi-
samment perfusé.
Le but du traitement de l'angine de poitrine est de diminuer le
travail du coeur et donc de ses besoins en oxygène. Les nitrates
(milieu) sont les médicaments de première intention. Leur prin-
cipal effet consiste en une vasodilatation périphérique, en parti-
culier des veines, par une action sur les muscles vasculaires
lisses impliquant la formation de monoxyde d'azote (NO) et une
augmentation de la concentration intracellulaire du GMPc (à
droite sur la figure).

Médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension

 Une pression sanguine élevée est associée à une diminution de
l'espérance de vie et à une augmentation du risque d'accident
vasculaire cérébral, de maladies coronariennes et d'autres pa-
thologies (ex. rétinopathie, insuffisance rénale).

Le risque étant progressif, il est difficile de déterminer quels sont les patients
qui doivent être traités et ceux qui ne doivent pas l'être. Une di-
minution de la pression sanguine des patients dont la pression
diastolique est au-dessus de 90 mmHg diminue le risque de mor-
bidité et de mortalité chez 25 % de la population. Au Royaume-
Uni, on conseille généralement une thérapie aux patients qui ne
présentent pas de facteurs de risque supplémentaire si la pres-
sion diastolique dépasse 100 mmHg et/ou la pression systolique
160 mmHg. Le tabac (à éviter), l'obésité, une hyperlipidémie, un
diabète et une hypertrophie ventriculaire gauche constituent
des facteurs de risques. Quelques patients présentent une hy-
pertension secondaire à une maladie rénale ou endocrinienne.

Médicaments qui agissent sur le rein - diurétiques

 Les diurétiques sont des substances qui augmentent l'excrétion
d'eau et de chlorure de sodium. Normalement, la réabsorption
de sels et d'eau est contrôlée respectivement par l'aldostérone
et la vasopressine (hormone antidiurétique, ADH). La plupart
des diurétiques agissent en diminuant la réabsorption des élec-
trolytes par les tubules (supérieur).

L'augmentation de l'excrétion des électrolytes s'accompagne
d'une augmentation de l'excrétion d'eau indispensable au main-
tien de la balance osmotique. Les diurétiques sont utilisés pour
réduire les oedèmes observés dans les insuffisances cardia-
ques congestives, certaines pathologies rénales et cirrhoses
hépatiques. Certains diurétiques, notamment les thiazides, sont
largement utilisés dans le traitement de l'hypertension bien qu'à
long terme, leur effet hypotenseur ne soit pas uniquement lié à
leurs propriétés diurétiques.

Médicaments qui agissent sur le tractus gastro-intestinal - Motilité et sécrétions

 Motilité et sécrétions
Les contractions musculaires de l'intestin, de même que les sé-
crétions acides et enzymatiques sont placées sous le contrôle du
système nerveux autonome. La partie entérique du système ner-
veux autonome se compose de plexus ganglionnaires (--- ..)

présentant des connexions complexes qui excitent les muscles
lisses, les muqueuses et les vaisseaux sanguins. Les ganglions
nerveux C.) (parasympathiques) reçoivent une innervation ex-
trinsèque excitatrice des nerfs vagues et une innervation sympa-
thique inhibitrice. Les autres transmetteurs de l'intestin incluent
le 5HT, l'ATP, le monoxyde d'azote et neuropeptide-Y.
Les médicaments cholinomimétiques (ex. carbachol, néos-
tigmine) stimulent la motilité et peuvent provoquer des colites
et de la diarrhée. Ils sont très rarement utilisés dans le traite-
ment de l'iléus paralytique (Chapitre 8). Les stimulants de la
motilité (inférieur, milieu) davantage utilisés, facilitent la libé-
ration d'acétylcholine du plexus myentérique et sont utiles dans
le traitement du reflux oesophagien et de la stase gastrique.

Médicaments qui agissent sur le tractus gastro-intestinal-Ulcère peptique

 Ulcère peptique
L'ulcère gastro-intestinal correspond à tout ulcère qui se dé-
veloppe dans une zone où la muqueuse baigne dans les sécré-
tions gastriques d'acide chlorhydrique et de pepsine (ex.
l'estomac et la partie supérieure du duodénum).

Les médicaments efficaces dans le traitement de l'ulcère gastro-intestinal
diminuent la sécrétion acide gastrique (centre gauche et
droit) ou augmentent la résistance des muqueuses à l'agres-
sion acide- ou de pepsine (inférieur gauche).
La sécrétion acide des cellules pariétales (..) peut être dimi-
nuée par les antagonistes histaminiques H 2 (droite) ou les
inhibiteurs de la pompe à protons (droite) qui réduisent vif-
tuellement l'acidité en inhibant (e) la pompe qui chasse les ions
H+ des cellules pariétales. Les inhibiteurs de la pompe à protons
sont très efficaces dans le traitement des ulcères, même chez
les patients qui sont résistants aux antagonistes-H 2 .

Asthme, rhume des foins et anaphylaxie

 L'asthme, le rhume des foins et l'anaphylaxie (boxes ombrés) font
intervenir les mêmes mécanismes de base : la fixation des anti-
corps IgE sur les mastocytes (supérieur gauche). Après
réexposition aux mêmes antigènes (@),

on assiste à la dégranulation des mastocytes et à la libération de médiateurs (mi-
lieu gauche). Une libération locale de médiateurs peut provoquer
un rhume des foins (supérieur droit) ou de l'asthme (inférieur
droit). Une libération massive et généralisée peut conduire à des
réactions anaphylactiques. Ces réactions sont rarement obser-
vées mais elles sont potentiellement dangereuses. Elles peuvent
être provoquées par des piqûres d'abeilles, l'administration de pé-
nicillines et d'autres médicaments. Les antigènes capables d'in-
duire ces réactions sont appelés allergènes (supérieur gauche).
L'asthme bronchique se définit comme une maladie inflamma-
toire qui se manifeste par une obstruction chronique des voies
respiratoires dont la sévérité varie au cours du temps (N.D.T.).

Pharmacologie oculaire

 L'oeil est une coque sphérique convexe dont la paroi externe est
dure et la sclère riche en collagène. La pression intraoculaire
(pro) normale est d'environ 15 mm Hg et celle-ci est maintenue
par un équilibre entre la formation de l'humeur aqueuse par les
corps ciliaires (..) et l'écoulement par le trabeculum dans le
canal de Schlemm ("--.).

Dans le glaucome à angle ouvert, la
pro reste supérieure à 24 mm Hg car les modifications phy-
siologiques dans le trabeculum diminuent l'écoulement aqueux.
Comme une augmentation de la PIO risque d'endommager le
nerf optique, la pression est généralement abaissée par l'admi-
rustration de médicaments. Ceci peut être réalisé en augmentant
l'écoulement aqueux avec des agonistes muscariniques com-
me la pilocarpine (inférieur gauche), ou en réduisant la forma-
tion aqueuse par différents médicaments (milieu droit) en
particulier le timolol, un -bloquant.

Médicaments agissant sur le système sympathique

 Le système nerveux sympathique joue un rôle important dans la
régulation des organes comme le coeur et le système vasculaire
périphérique (Chapitres 15 et 18). La norépinéphrine (NE
noradrénaline ) est le neurotransmetteur libéré par les termi-
naisons nerveuses sympathiques, mais une autre cathécolamine,
l'épinéphrine (adrénaline), peut également être libérée de la
médullo-surrénale en réponse à certaines formes de stress. Ces
catécholamines sont essentiellement inactivées par recapture
(-+).

Les sympathonùmétiques (gauche) sont des médicaments qui
miment partiellement ou complètement les actions de l'épiné-
phrine et de la norépinéphrine. Ils agissent directement sur les ré-
cepteurs adrénergiques a et/ou (gauche, colonne ouverte) ou
indirectement sur les terminaisons présynaptiques (supérieur
gauche, ombré) habituellement en induisant une libération de
norépinéphrine (m.;..). Les effets d'une stimulation des récepteurs
adrénergiques sont illustrés dans la fIgure du Chapitre 7.

Médicaments du système nerveux autonome agissant sur les synapses cholinergiques

 L'acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses des nerfs
parasympathiques postganglionnaires (gauche, []) exerce ses
activités sur les différents organes effecteurs en stimulant les ré-
cepteurs muscariniques (0).

Les effets de l'acétylcholine sont généralement stimulants à l'exception du coeur qui reçoit
des fibres cholinergiques inhibitrices à partir des nerfs vagues
(Chapitre 17). Les médicaments qui miment les effets de l'acé-
tylcholine sont appelés cholinomimétiques et peuvent être
classés en deux groupes:
. les médicaments qui agissent directement sur les récepteurs
(agonistes nicotiniques et muscariniques) ; et
. les anticholinestérases qui inhibent l'acétylcholinesté-
rase. Leur action est donc indirecte puisqu'ils permettent à
l'acétylcholine de s'accumuler dans les synapses et d'exer-
cer ses effets.

Système nerveux autonome

 De nombreuses fonctions de l'organisme (ex. digestion, circu-
lation) sont automatiquement contrôlées par le système nerveux
autonome (et le système endocrine). Le contrôle du système
nerveux autonome fait souvent intervenir des rétro-actions. Il
existe de nombreuses fibres afférentes (sensorielles) qui véhi-
culent l'information vers les centres localisés dans l'hypothala-
mus et la moelle.

Ces centres contrôlent le système nerveux autonome qui comprend
le système sympathique (gauche) et
le système parasympathique (droite). De nombreux organes
sont innervés par les deux systèmes dont les actions sont géné-
ralement opposées. Les stimulations induites par le système
sympathique (gauche) et parasympathique (droite) sur les dif-
férents tissus sont indiquées dans les colonnes internes et les ef-
fets de cette action au niveau des différents organes sont repris
dans les colonnes externes.

Médicaments qui agissent au niveau de la iondion neuromusculaire

 Les potentiels d'action sont véhiculés le long des nerfs moteurs
jusqu'à leur terminaison nerveuse (haut de la figure, D) où une
dépolarisation déclenche un influx d'ions Ca 2 + et une libération
d'acétylcholine (ACh) par un mécanisme d'exocytose (c:)).

L'acétylcholine diffuse au travers de l'espace jonctionnel et se lie
aux récepteurs membranaires des fibres musculaires au niveau
de la plaque motrice. La liaison réversible de l'acétylcholine aux
récepteurs (bas de la figure, ) induit l'ouverture des canaux
au niveau des membranes post-synaptiques permettant un in-
flux d'ions Na+ et dans une moindre mesure une sortie des ions
K+. La dépolarisation qui en résulte appelée potentiel de plaque
motrice (PPM) dépolarise la membrane adjacente aux fibres
musculaires. Si cette dé polarisation est suffisante, elle peut pro-
voquer un potentiel d'action et une contraction musculaire.
L'acétylcholine libérée dans la fente synaptique est rapidement
hydrolysée par l'acétylcholinestérase (0) présente dans la
membrane post-synaptique à proximité des récepteurs.

Métabolisation des médicaments

 Le métabolisme des médicaments a deux conséquences
lillportantes :
1. Le médicament devient plus hydrophile ce qui accélère son
excrétion par le rein (droit, D) (le métabolite moins liposo-
luble est plus difficilement réabsorbé par les tubules rénaux).

2. Les métabolites sont habituellement moins actifs que le
médicament. Toutefois ce n'est pas toujours le cas, et il peut
arriver que les métabolites soient aussi actifs (ou même plus
actifs) que la molécule originale. Par exemple, le diazépam
(un médicament indiqué dans les troubles de l'anxiété) est
métabolisé en nordiazépam et oxazépam, deux molécules
actives. Les pro-médicaments sont inactifs jusqu'à ce
qu'ils soient métabolisés en médicament actif dans l'orga-
nisme. Par exemple, la lévodopa, un anti-Parkinsonien
(Chapitre 26) est métabolisée en dopamine et la méthyl-
dopa, un médicament hypotenseur (Chapitre 15), est méta-
bolisée en a-méthylnorépinéphrine.

Absorption, distribution et excrétion des médicaments

 La plupart des médicaments sont administrés par voie orale et
doivent passer la barrière gastro-intestinale pour atteindre la cir-
culation sanguine (à gauche sur la figure, q). Ce mécanisme
d'absorption peut dépendre de nombreux facteurs (gauche)
mais il est habituellement fonction de la liposolubilité des mé-
dicaments. L'absorption de molécules nonionisées (B),

plus liposolubles, est plus facile que celle de molécules ionisées (BH+) ou
entourées de molécules d'eau. L'absorption du médicament se
fait principalement au niveau de l'intestin grêle en raison de sa
grande surface d'absorption. C'est le cas des acides faibles (ex.
l'aspirine) qui ne sont pas sous forme ionisée dans le milieu acide
(HCI) de l'estomac. Les médicaments absorbés par le tractus
gastro-intestinal pénètrent dans la circulation portale (gauche,
) et certains sont massivement métabolisés lorsqu'ils passent
dans le foie (métabolisme de premier passage).

Interactions médicament-récepteur

 Lorsqu'ils sont exposés à des agonistes, les tissus du corps hu-
main ne montrent que certains types de réponse (ex. contraction
musculaire, sécrétion glandulaire). La relation quantitative en-
tre ces effets physiologiques et la concentration de l'agoniste
peut être évaluée au cours de tests biologiques. La première
étape de l'interaction médicament-récepteur, la liaison du médi-
cament à son récepteur, peut être analysée séparément dans des
tests qui mesurent la liaison.

Les données expérimentales ont montre pour de nombreux tis-
sus et agonistes que, lorsque les réponses sont rapportées en
fonction de la concentration du médicament, on obtient une
courbe hyperbolique (courbe dose-réponse, supérieur gau-
che). En pratique, il convient mieux de rapporter la réponse en
fonction du logarithme de la concentration en agonistes (cour-
be log dose-réponse, milieu supérieur).

Principes de base de l'activité pharmacologique des médicaments

La pharmacologie médicale étudie les interactions entre les mé-
dicaments et les tissus du corps humain. On distingue générale-
ment:
. la pharmacodynamie qui a pour objet l'étude de l'action
exercée par les médicaments sur l'organisme et
. la pharmacocinétique qui étudie le sort des médicaments
dans l'organisme au cours du temps (absorption, distribu-
tion, métabolisme et excrétion).

Les principes généraux des modes d'action les plus fréquents
des médicaments sont illustrés dans la figure. Pour certains mé-
dicaments, l'action relève de leurs propriétés physico-chimiques
(ex. anesthésiques, diurétiques osmotiques). On parlera alors
d'action non spécifique. D'autres médicaments agissent com-
me des faux substrats en inhibant les mécanismes de trans-
port (inférieur droit) ou les activités enzymatiques (inférieur
gauche).