mardi 15 mars 2011

Hypolipémiants

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   Les lipides comme les triglycérides et les esters de cholestérol
sont insolubles dans l'eau et sont transportés dans le plasma
sous forme de lipoprotéines dont l'enveloppe, relativement hy-
drophile, est composée de phospholipides et de cholestérol libre.
Cette couche est stabilisée par une ou plusieurs apolipoprotéi-
nes qui agissent aussi comme ligands pour des récepteurs de
surface. Environ deux tiers des lipoprotéines plasmatiques sont
synthétisées dans le foie (milieu, ombré). Les triglycérides (TG)
sont sécrétés dans le sang sous forme de lipoprotéines de très
faible densité (VLDL) (q). Dans le muscle et le tissu adipeux,
les capillaires (droite) possèdent une enzyme, la lipoprotéine
lipase (=), qui hydrolyse les triglycérides en acides gras ; ceux-
ci entrent alors dans les cellules musculaires (comme source
d'énergie) et dans les adipocytes (pour être stockés).


Les parti-
cules résiduelles riches en esters de cholestérol (CE) sont appe-
lées lipoprotéines de faible (low) densité (LDL). Les cellules
du foie ainsi que d'autres types de cellules possèdent des ré-
cepteurs aux LDL (A) qui éliminent les LDL du plasma via un
mécanisme d'endocytose (supérieur). L'élimination hépa-
tique des LDL via un récepteur constitue le mécanisme es-
sentiel qui contrôle les taux plasmatiques de LDL.
Les acides gras et le cholestérol provenant des graisses ingérées
sont ré-estérifiés dans les cellules mucosales de l'intestin pour
former les chylomicrons qui entrent dans le plasma via le canal
thoracique. Les acides gras sont hydrolysés à partir des chylomi-
crons par une lipoprotéine lipase et les chylomicrons partielle-
ment dégradés (remnant) sont éliminés par le foie.
Il existe une corrélation évidente entre la concentration plasma-
tique en LDL, riche en esters de cholestérol et le développement
d'athérosclérose dans les artères moyennes et larges. Les mé-
dicaments qui abaissent les taux de LDL et augmentent les taux
de lipoprotéines de haute densité (HDL) retardent l'évolution de
l'athérosclérose coronaire.
Les hypolipémiants sont fortement recommandés aux patients
qui présentent une pathologie de l'artère coronaire, chez ceux
pour qui le risque de développer une pathologie des artères co-
ronaires est élevé, ou encore chez les patients qui présentent
une hypercholestérolémie familiale. Les résines échangeuses
d'anions (supérieur gauche, 0) fIxent les acides biliaires ( )
et comme ils ne sont pas absorbés, l'excrétion de cholestérol
augmente. Les statines, inlûbiteurs de la HMG CoA ré-
ductase, 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme A (HMG Co A)
(supérieur droit), diminuent la synthèse du cholestérol hépa-
tique. La baisse de la concentration en cholestérol hépatique
produit par les résines et les statines induit une augmentation
compensatoire des récepteurs hépatiques pour les LDL (supé-
rieur) et par conséquent une chute du cholestérol plasmatique.
L'acide nicotinique (centre droit) diminue la libération de
VLDL par le foie alors que les fibrates (inférieur droit) qui di-
minuent principalement les taux de triglycérides agissent essen-
tiellement en stimulant la lipoprotéine lipase.
Lipoprotéines. Les lipoprotéines sont classées en fonction de
leur densité d'équilibre après ultracentrifugation. Les particules
les plus grandes (chylomicrons, remnants, et VLDL) présentent
la densité la plus faible et ne sont pas athérogéniques puisque
leur grande taille (30-500 nm de diamètre) les empêche de tra-
verser les parois vasculaires. Les particules LDL (18-25 nm de
diamètre), par contre, pénètrent facilement les artères endom-
magées et sont responsables pour une grande part du dévelop-
pement de l'athérosclérose. Enfm, les particules HDL sont celles
qui ont le plus petit diamètre (5-12 nm) et les études épidémio-
logiques ont révélé que des taux élevés de HDL sont associés à
une incidence plus faible d'athérome. Les HDL acceptent l'excès
de cholestérol (non-estérifié) en provenance des cellules mais
aussi des lipoprotéines qui ont perdu leurs triglycérides et sont
alors chargées de cholestérol en excès. Par ré-estérification, la
polarité du cholestérol diminue, ce qui lui permet de migrer en
profondeur, laissant des zones de surface libres pour capter de
nouvelles molécules de cholestérol. Les esters de cholestérol re-
tournent alors dans le foie. L'élimination du cholestérol des pa-
rois artérielles par les HDL semble être la base de son action
anti-athérogénique.
Hyperlipidémies. Les désordres lipoprotéiques primaires con-
cernent le cholestérol, les triglycérides ou à la fois le cholestérol
et les triglycérides. Les hyperlipidémies secondaires sont les
conséquences d'autres pathologies comme le diabète mellitus ou
l'hypothyroidisme. L'hypercholestérolémie est la pathologie la
plus fréquemment observée. Environ 5 % des cas sont d'origine
familiale mais la cause reste le plus souvent inconnue. A l'excep-
tion des types sévères et héréditaires, une modification du régi-
me alimentaire (moins de graisse et un régime qui permette
d'atteindre un poids idéal) constitue la principale thérapie des
hyperlipidémies.
Athérosclérose. On ne comprend pas bien comment les pla-
ques athéromateuses se développent dans les artères. Il semble
cependant qu'un flux turbulent initie le mécanisme en provo-
quant des altérations focales de l'intima. Les plaques qui dé-
bordent dans la lumière sont riches en cholestérol et possèdent
un noyau lipidique recouvert d'une capsule fibreuse. Si la capsu-
le se rompt, la subintima agit comme foyer pour une thrombose.
L'occlusion de l'artère peut alors causer une angine instable, un
infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des
études épidémiologiques ont montré une étroite corrélation en-
tre la concentration plasmatique en cholestérol (LDL) et
l'athérosclérose coronarienne dont l'incidence et la sévérité aug-
mentent de façon importante en présence d'autres facteurs de
risque comme le fait fumer, une hypertension, un diabète, une
maladie cardiaque pré-existante d'origine familiale ou relative à
l'histoire personnelle, ou encore une hypertrophie ventriculaire
gauche.
HYPOLlPÉMIANTS
Les inhibiteurs de l'HMG CoA réductase (statines) sont
les hypolipémiants introduits le plus récemment. Ils sont très
efficaces pour abaisser le cholestérol total et le cholestérol
associé aux LDL et diminuer ainsi les accidents coronaires et la
mortalité. Ils présentent peu d'effets indésirables et sont géné-
ralement utilisés comme traitement de premier choix. Les inhi-
biteurs de la HMG CoA réductase bloquent la synthèse de
cholestérol dans le foie (qui capte la plupart du médicament).
Malheureusement, ceci stimule l'expression de l'enzyme impli-
qué dans la synthèse du cholestérol qui tend alors à se normali-
ser même en présence du médicament. Cet effet compensatoire
est cependant incomplet et la réduction du cholestérol dans les
hépatocytes entraîne une augmentation de l'expression des
récepteurs LDL ce qui élève la clearance plasmatique du choles-
térol. Il existe des évidences que les statines abaissent le taux
de cholestérol plasmatique en augmentant principalement le
nombre de récepteurs LDL. C'est la raison pour laquelle ces
traitements échouent chez les patients qui présentent une
hypercholestérolémie familiale homozygote (qui n'expriment
pas de récepteurs LDL).
Les effets indésirables sont rares, le plus important étant une
myopathie. L'incidence de la myopathie augmente chez les
patients qui reçoivent un traitement combiné d'acide nicotini-
que et de fibrates. Les statines sont proscrites pendant la gros-
sesse car le cholestérol est essentiel au développement normal
du foetus.
Résines échange uses d'anions. La cholestyramine et le
colestipol sont des poudres qui sont prises avec des liquides.
Ils augmentent l'excrétion d'acides biliaires, en favorisant la
conversion du cholestérol en acides biliaires. La chute des con-
centrations du cholestérol hépatique provoque une augmenta-
tion compensatoire de l'activité de la HMG CoA réductase et du
nombre de récepteurs LDL. Comme les résines échangeuses
d'anions sont inefficaces chez les patients qui présentent une
hypercholestérolémie familiale homozygote, il semble qu'une
augmentation de l'expression des récepteurs LDL hépatiques
constitue le principal mécanisme par lequel les résines abais-
sent le taux plasmatique de cholestérol.
Les effets indésirables touchent principalement l'intestin car
les résines ne sont pas absorbées. Ces effets incluent un ballon-
nement, un inconfort abdominal, de la diarrhée et de la consti-
pation.
L'acide nicotinique réduit la libération de VLDL, raison pour
laquelle il abaisse les taux de triglycérides plasmatiques (de 30-
50 %). Il abaisse également les taux de cholestérol (de 10-20 %)
et augmente ceux des HDL. L'acide nicotinique fut le premier
hypolipémiant à avoir réduit la mortalité globale des patients
présentant une pathologie des artères coronaires, mais son
usage reste limité en raison de ses effets secondaires : rougeurs
induites par les prostaglandines, vertiges et palpitations. L'acide
nicotinique n'est actuellement presque plus utilisé.
Les fibrates (ex. gemfibrozil, bézafibrate) induisent une
faible diminution du taux de LDL (environ 10 %) et une aug-
mentation de HDL (environ 30 %) en stimulant apparemment
l'activité de la lipoprotéine lipase. Les fibrates constituent les
médicaments de première ligne pour les patients qui présentent
des taux élevés de triglycérides plasmatiques et un risque de
pancréatite.
Les effets indésirables. Tous les fibrates peuvent provoquer un
syndrome ressemblant à une myosite. L'incidence de myosite
augmente avec l'utilisation simultanée d'inhibiteurs de l'HMG
CoA réductase. Ces combinaisons sont donc à éviter.
Combinaison de médicaments. Une hyperlipidémie sévère
nécessite la combinaison de plusieurs hypolipémiants, p ex. une
résine échangeuse d'ions avec un inhibiteur de l'HMG CoA
réductase.

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