mardi 15 mars 2011

Médicaments utilisés dans l'insuffisance cardiaque

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  On parle d'insuffisance cardiaque lorsque le débit cardiaque
est insuffisant pour permettre une bonne perfusion tissulaire et
ce malgré un remplissage correct. Ceci induit une série de
symptômes: fatigue, oedème, essoufflement et tolérance réduite
à l'effort. L'insuffisance cardiaque congestive représente gé-
néralement une insuffisance cardiaque droite et gauche combi-
née, qui provoque à la fois une congestion pulmonaire et un
oedème périphérique. Les causes d'une insuffisance cardiaque
rncluent une hypertension, une pathologie valvulaire, une car-
diomyopathie et plus fréquemment une maladie coronarienne
du coeur. Le faible débit cardiaque observé dans l'insuffisance
cardiaque augmente l'activité du système sympathique qui
stimule la fréquence et la force des battements cardiaques et
maintient la pression sanguine en augmentant la résistance vas-
culaire.
Il en résulte une augmentation de la post-charge qui ré-
duit ensuite le débit cardiaque. La diminution du flux sanguin
rénal provoque une sécrétion de rénine et une augmentation
des concentrations plasmatiques d'angiotensine et d'aldosté-
rone. La rétention sodique et la rétention d'eau augmentent le
volume sanguin ce qui accroît la pré-charge et le risque d'appa-
rition d'oedème. Ces modifications compensatoires permettent
dans un premier temps de maintenir la fonction cardiaque mais
peuvent à long terme entraîner des changements (ex. dilatation
ventriculaire anormale) qui augmentent le risque de morbidité
et de mortalité. Seuls les médicaments qui inhibent les hormones
impliquées dans ces changements compensatoires peuvent amé-
liorer la survie des patients souffrant d'insuffisance cardiaque
chronique (ex. inhibiteurs de l'Ach, j3-bloquants).
Dans Wl premier temps, le traitement de l'insuffisance cardiaque
légère consiste à donner un inhibiteur de l'enzyme de con-
version de l'angiotensine (ECA) (supérieur droit). Les inhi-
biteurs ECA (ex. captopril) réduisent la charge du coeur
(flèche oblique, figure de droite), ralentissent l'évolution de la
maladie et prolongent la vie en cas d'insuffisance cardiaque
chronique. Dans les cas d'insuffisance cardiaque plus sévère, un
diurétique (Chapitre 14) est ajouté ce qui augmente l'excrétion
de sodium et d'eau et en réduisant le volume circulatoire, dimi-
nue la pré-charge et l'oedème (flèche incurvée, figure de droite).
Un thiazide (ex. bendrofluméthiazide) peut être suffisant
mais un diurétique de l'anse est souvent nécessaire (ex. furosé-
mide). En cas d'insuffisance cardiaque aiguë qui ne répond plus
au traitement combinant des diurétiques et un inhibiteur ECA,
on ajoute alors la digoxine, un médicament inotrope (supé-
rieur gauche). Les médicaments inotropes augmentent tous la
force de contraction du muscle cardiaque (flèche verticale,
figure de droite) en élevant la concentration cytoplasmique en
calcium lors de chaque potentiel d'action (gauche figure). La di-
goxine augmente la concentration intracellulaire de calcium de
manière indirecte en inhibant l'ATPase Na+JK+ membranaire
(e). Les médicaments inotropes ont tous tendance à provoquer
des arythmies car des concentrations cytoplasmiques excessives
en calcium peuvent induire des courants de membrane arythmo-
gènes.
Des études récentes ont montré que dans les insuffisances car-
diaques légères, modérées ou sévères, l'addition d'un j3-bloquant
(inférieur, gauche) réduit la mortalité des patients traités par un
inhibiteur ECA ou des diurétiques (avec ou sans digoxine). Chez
les patients qui présentent une insuffisance cardiaque sévère et
des symptômes non contrôlés par les traitements standards,
l'addition de spirinolactone (Chapitre 14) entraîne une réduc-
tion de la mortalité (à 2 ans) de 46 % à 35 %.
INHIBITEURS ECA
La dilatation veineuse réduit la pré-charge alors que la dila-
tation artériolaire contribue à diminuer le travail cardiaque en
diminuant la post-charge (N.D.T.). La réduction du tonus vas-
culaire diminue le travail et les besoins en oxygène du coeur en
insuffisance. Les inhibiteurs ECA (ex. captopril, énalapril)
(voir aussi Chapitre 15) sont les vasodilatateurs les plus appropriés
dans le traitement de l'insuffisance cardiaque car ils abais-
sent à la fois la résistance artérielle et veineuse en prévenant
l'augmentation en angiotensine II (vasoconstricteur) souvent
associée à l'insuffisance cardiaque. Le débit cardiaque aug-
mente et comme la résistance vasculaire rénale diminue, le flux
sanguin rénal augmente. Ce dernier effet associé à une réduc-
tion de la libération d'aldostérone O'angiotensine II stimule la
libération d'aldostérone), augmente l'excrétion de Na+ et d'H 2 0
ce qui induit une diminution du volume sanguin et une réduc-
tion du retour veineux vers le coeur. Les inhibiteurs ECA
réduisent également l'activité directe de l'angiotensine sur
l'augmentation du volume du coeur. Les antagonistes de l'angio-
tensine (ex. losartan) pourraient avoir les mêmes effets
bénéfiques que les inhibiteurs ECA. Les autres vasodilatateurs
que les inhibiteurs ECA (ex.le mononitrate d'isosorbide associé
à l'hydralazine) ne sont actuellement utilisés que chez les
patients qui présentent une intolérance aux inhibiteurs ECA.
ft-BLOQUANTS
À doses trop élevées, les l3-bloquants peuvent diminuer la con-
tractilité du myocarde et aggraver l'insuffisance cardiaque. Par
contre, l'administration à long terme a montré une amélioration
de la survie des patients stabilisés souffrant d'une insuffisance
cardiaque, probablement en bloquant les effets néfastes d'une
activité sympathique trop importante. Pour éviter les effets
indésirables, la thérapie est initiée par des doses faibles qui sont
progressivement augmentées au cours des semaines et des
mois. Le carvédilol, bisoprolol et métoprolol administrés
avec un inhibiteur ECA et un diurétique pendant environ 1 an
ont montré en pratique clinique une réduction de la mortalité
de 11-17 % à 7-12 %.
MÉDICAMENTS INOTROPES
La digoxine extraite de la digitale pourpre (Digitalis sp.)
représente l'inotrope le plus important.
Effets mécaniques et bénéfice thérapeutique. La digoxine
augmente la contractilité du coeur en cas d'insuffisance cardia-
que. Le bénéfice du traitement a souvent été mis en doute chez
les patients souffrant d'insuffisance chronique du rythme sinu-
sal cardiaque, mais des études cliniques récentes ont montré
que la digoxine pouvait réduire les symptômes d'une insuf-
fisance cardiaque chez les patients qui avaient déjà reçu des
diurétiques et des inhibiteurs ECA. La digoxine est particuliè-
rement indiquée dans les insuffisances cardiaques dues à une
fibrillation auriculaire (Chapitre 17).
Mécanisme d'action. La digoxine inhibe l'ATPase Na+JK+
membranaire (e) qui permet l'échange Na+JK+ au travers de la
membrane cellulaire du muscle. Ceci augmente la concentra-
tion intracellulaire en Na+ et secondairement permet une aug-
mentation de la concentration intracellulaire en Ca 2 + qui accroît
la force de contraction myocardique. Cette augmentation de la
concentration intracellulaire en Ca 2 + se produit suite à la dimi-
nution du gradient de Na+ au travers de la membrane qui réduit
la sortie du Ca 2 + par un échange Na+/Ca 2 + (0) qui a lieu au
cours de la diastole.
La digoxine et les ions K+ entrent en compétition pour un
« récepteur» O'ATPase Na+JK+) au niveau externe de mem-
brane cellulaire du muscle. Les effets de la digoxine peuvent
ainsi être très dangereux en cas d'hypokaliémie secondaire,
par exemple suite à la prise de diurétiques.
Effets électriques. Ceux-ci sont produits à la fois par des
actions directes et indirectes.
Les effets directs (inférieur, D). Dans les cellules auriculaires
et ventriculaires, le potentiel d'action et la période réfractaire
sont raccourcis de part l'augmentation de la concentration
intracellulaire de Ca 2 + qui stimule les canaux potassiques. Des
concentrations toxiques (supérieur, .) induisent une dépola-
risation (due à une inhibition de la pompe à Na+). Une
dépolarisation oscillante post-potentiels apparaît alors, qui suit
les potentiels d'action normaux (provoqués par une augmenta-
tion de la concentration intracellulaire en Ca 2 +). Si ces post-
potentiels « retardés » atteignent un certain seuil, des poten-
tiels d'action sont générés provoquant des «battements
ectopiques ». Associés à une augmentation de la toxicité, les
battements ectopiques eux-mêmes entrâment d'autres bat-
tements provoquant une arythmie auto-entretenue (tachy-
cardie ventriculaire) qui peut évoluer vers une fibrillation
ventriculaire.
Les effets indirects. La digoxine augmente l'activité vagale
centrale et facilite la transmission muscarinique au niveau du
coeur. Ceci: (i) ralentit la fréquence cardiaque; (ii) freine la
conductance auriculo-ventriculaire; et (iii) prolonge la période
réfractaire dans les noeuds auriculo-ventriculaires. Cet effet est
recherché dans la fibrillation auriculaire (Chapitre 17),
mais des concentrations toxiques de digoxine peuvent entraîner
un arrêt cardiaque.
Effets sur d'autres organes. La digoxine peut affecter tous
les tissus excitables. Sa cardiosélectivité est liée à une dépen-
dance plus importante de la fonction myocardique du taux de
sodium expulsé. Les effets extracardiaques les plus fréquents
sont ceux observés au niveau de l'intestin. La digoxine peut pro-
voquer une anorexie, des nausées, des vomissements ou de la
diarrhée. Ces effets résultent en partie d'actions sur les muscles
lisses de l'intestin et en partie d'une stimulation vagale et de la
zone chemoréceptive. Les états confusionnels ou même une
psychose constituent des effets secondaires moins fréquents,
Toxicité. La toxicité de la digoxine est bien connue car les
arythmies peuvent survenir à des concentrations qui ne sont
que deux à trois fois supérieures aux concentrations thérapeuti-
ques optimales. En fonction de sa sévérité, le traitement peut
être suspendu ou nécessiter des suppléments en potassium, des
anti-arythmiques (phénytoïne, lidocaïne) ou, en cas d'intoxica-
tion sévère, des fragments (Fab) d'anticorps anti-digoxine.
MÉDICAMENTS SYMPATHOMIMÉTIQUES
Ceux-ci activent les récepteurs 13 du coeur et stimulent l'adény-
late cyclase, effet médié par une protéine G appelée G s (gau-
che). L'augmentation en AMPc qui en résulte active la protéine
kinase dépendante de l'AMPc ; ceci induit une phosphorylation
des canaux Ca 2 + de type L et augmente la probabilité que ces
canaux s'ouvrent. Il en résulte une augmentation de l'influx de
Ca 2 + et donc de la force de contraction myocardique. Contraire-
ment à la digoxine qui n'a pas d'effet sur la survie, d'autres ino-
tropes positifs ont montré une augmentation de la mortalité.
C'est pourquoi, les inotropes non-glycosylés sont utilisés uni-
quement pour un traitement à court terme chez les patients
réfractaires ou ceux en attente d'une transplantation cardiaque.
La dobutamine est administrée par voie intraveineuse dans les
insuffisances cardiaques aiguës. Elle stimule les récepteurs
adrénergiques 131 du coeur et augmente la contractilité mais
influence peu la fréquence. De plus, l'action sur les récepteurs
132 provoque une vasodilatation.
Chez des volontaires sains, la dopamine administrée par infu-
sion intraveineuse à faible dose augmente la perfusion rénale en
stimulant les récepteurs dopaminergiques du système vas-
culaire rénal. Cet effet a longtemps encouragé l'utilisation de
dopamine à dose faible (en association avec la dobutamine)
dans le choc cardiogénique qui est souvent associé à une dété-
rioration de la fonction rénale. Cependant, une étude récente
n'a démontré aucun bénéfice de l'utilisation de faible dose de
dopamine chez des patients dont l'état est critique.

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