jusqu'à leur terminaison nerveuse (haut de la figure, D) où une
dépolarisation déclenche un influx d'ions Ca 2 + et une libération
d'acétylcholine (ACh) par un mécanisme d'exocytose (c:)).
L'acétylcholine diffuse au travers de l'espace jonctionnel et se lie
aux récepteurs membranaires des fibres musculaires au niveau
de la plaque motrice. La liaison réversible de l'acétylcholine aux
récepteurs (bas de la figure, ) induit l'ouverture des canaux
au niveau des membranes post-synaptiques permettant un in-
flux d'ions Na+ et dans une moindre mesure une sortie des ions
K+. La dépolarisation qui en résulte appelée potentiel de plaque
motrice (PPM) dépolarise la membrane adjacente aux fibres
musculaires. Si cette dé polarisation est suffisante, elle peut pro-
voquer un potentiel d'action et une contraction musculaire.
L'acétylcholine libérée dans la fente synaptique est rapidement
hydrolysée par l'acétylcholinestérase (0) présente dans la
membrane post-synaptique à proximité des récepteurs.
La transmission neuromusculaire peut être augmentée par les
anticholinestérases (milieu, gauche) qui inhibent l'acétylcho-
linestérase et ralentissent l'hydrolyse de l'acétylcholine dans la
fente synaptique (voir également le Chapitre 8). La néostigmi-
ne et la pyridostigmine sont utilisées dans le traitement des
myasthénies graves de même que pour annuler par compétition
les effets de bloc neuromusculaire consécutifs à une chirurgie.
Des doses trop fortes d'anticholinestérases peuvent induire
un excès en acétylcholine et une dépolarisation en bloc de la pla-
que motrice (déficience cholinergique). Les effets muscariniques
de l'acétylcholine (voir Chapitre 7) sont également
stimulés par des anticholinestérases et peuvent être inhibés par
l'atropine. L'édrophonium exerce une action limitée et est utili-
sée uniquement pour le diagnostic de la myasthénie grave.
Médicaments qui bloquent les jonctions neuromusculaires
(à droite) sont utilisés par les anesthésistes pour relâcher les
muscles squelettiques au cours des interventions chirurgicales et
prévenir les contractions musculaires au cours des thérapies élec-
troconvulsives (TEC). La plupart des agents utilisés en clinique
qui bloquent les jonctions neuromusculaires, entrent en compéti-
tion avec l'acétylcholine pour le récepteur mais n1nduisent pas
l'ouverture des canaux ioniques. Ces agents antagonistes com-
pétitifs diminuent les dépolarisations post-synaptiques en des-
sous du seuil nécessaire à la génération d'un potentiel d'action
musculaire et induisent ainsi une paralysie flasque. Les agents
qui bloquent la dépolarisation agissent aussi sur les récepteurs
cholinergiques mais induisent l'ouverture des canaux ioniques. Ils
ne sont pas inhibés par les anticholinestérases. Le suxamétho-
nium est le seul médicament de ce genre à être utilisé en clinique.
Certains agents (supérieur, gauche) agissent au niveau présy-
naptique et bloquent la transmission neuromusculaire en préve-
nant la libération d'acétylcholine.
L'acétylcholine est synthétisée par la choline acétyl-transférase
à partir de choline et d'acétylcoenzyme-A au niveau des terminai-
sons nerveuses motrices. La choline présente dans le liquide ex-
tracellulaire pénètre dans les terminaisons nerveuses grâce à Wl
transporteur spécifique de la choline localisé dans la membrane.
L'exocytose. L'acétylcholine est stockée dans le cytoplasme et
dans les vesicules synaptiques des terminaisons nerveuses qui
interagissent avec le cytosquelette grâce à une protéine appelée
synapsine. Lorsqu'un potentiel d'action est déclenché au niveau
des terminaisons nerveuses, on observe une entrée d'ions Ca 2 ...
qui active la protéine kinase et provoque une phosphorylation de
la synapsine. Il en résulte un détachement des vésicules de leur
site d'ancrage et une fusion avec la membrane présynaptique.
Plusieurs centaines de « paquets « ou « quanta » d'acétylcholine
sont ainsi libérés en quelques millisecondes. Ce phénomène
appelé «libération quantique » est extrêmement sensible à la
concentration extracellulaire en Ca 2 .... Les ions bivalents comme
Mg2... antagonisent l'influx de Ca 2 ... et inhibent la libération du
neurotransmetteur.
Les récepteurs pour l'acétylcholine. Ces récepteurs peuvent
être inactivés par la nicotine, raison pour laquelle on les appelle
récepteurs nicotiniques 1. Le complexe récepteur-canal est
pentamérique et formé de quatre sous-unités protéiques diffé-
rentes (dénommées aal3YE chez l'adulte) qui traversent la mem-
brane et s'associent pour former un pore central (canal) par où
passera le flux ionique (principalement Na"'). Les molécules
d'acétylcholine se lient aux deux sous-unités ex et induisent un
changement de conformation qui entraîne une ouverture des
canaux pendant une durée d'environ 1 milliseconde.
La myasthénie grave est une maladie autoimmune associée à
une déficience dans la transmission neuromusculaire. La circula-
tion d'irrununoglobulines G (IgG) hétérogènes induit une perte
fonctionnelle des récepteurs pour l'acétylcholine dans le muscle
squelettique. Pour contrecarrer cette perte ou altération des
récepteurs, on augmente la quantité d'acétylcholine présente dans
la fente synaptique par l'administration d'anticholinestérase.
Le traitement immunologique comporte l'administration de
prednisolone ou d'azathioprine (Chapitre 43). La plasma-
phérèse qui consiste à prélever le sang et à restituer les cellules,
pourrait améliorer la fonction motrice en réduisant vraisembla-
blement le taux des complexes immuns circulants. Une thymec-
tamie pourrait également être indiquée.
AGENTS PRÉSYNAPTIQUES
Les médicaments qui inhibent la libération d'acétyl-
choline. La toxine botulinique est produite par Clostridium
botulinum (un bacille anaérobique, voir Chapitre 37). Cette
exotoxine est extraordinairement active et prévient la libération
d'acétylcholine par clivage enzymatique des protéines néces-
saires à l'attachement et à la fusion des vésicules avec la mem-
brane présynaptique. C. botulinum est dans de rares cas
responsable d'intoxication alimentaire sérieuse avec manifesta-
tion d'Wle paralysie parasympathique et motrice progressive.
La toxine botulinique de type A est utilisée dans le traite-
ment de certaines dystonies comme les blépharospasmes (fer-
meture spasmodique des yeux) et les spasmes hémifaciaux.
Dans ces conditions, de faibles doses de toxine sont injectées
dans le muscle approprié pour produire une paralysie qui peut
durer environ 12 semaines.
Les aminoglycosides (ex. la gentamicine) peuvent causer un
blocage neuromusculaire en inhibant l'influx calcique néces-
saire pour l'exocytose. Cet effet indésirable est uniquement le
résultat d'une interaction avec les agents qui bloquent les trans-
missions neuromusculaires. Ceci peut exacerber les symptômes
d'une myasthénie grave.
AGENTS COMPÉTITIFS BLOQUANT LES TRANSMISSIONS
NEUROMUSCULAIRES
D'une façon générale, les agents compétiteurs qui bloquent les
transmissions neuro-musculaire de manière compétitive sont
des molécules volumineuses et rigides dont la plupart compor-
tent deux atomes d'N quaternaire. Ces agents sont administrés
par voie intraveineuse et se distribuent dans le liquide extracel-
lulaire. Ils ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique ou
placentaire. Le choix d'un médicament particulier est souvent
déterminé en fonction de ses effets secondaires. Ceux-ci com-
portent la libération d'histamine, un blocage vagal, une obstruc-
tion ganglionnaire et des effets sympathomimétiques. L'activité
initiale et la durée d'action des agents bloquant les transmis-
sions neuromusculaires dépendent de la dose et d'autres fac-
teurs (ex. consommation préalable de suxaméthonium, agents
utilisés par les anesthésistes).
La tubocuranine fut introduite en 1942 mais n'est plus utilisée.
La gallamine ne bloque ni les ganglions, ni la libération d'hista-
mine, mais induit une tachycardie en bloquant les récepteurs
muscariniques de type M2, sous-types des récepteurs choliner-
giques qui prédominent dans le coeur (Chapitre 7). Ce médi-
cament est rarement utilisé.
Le pancuronium est un médicament aminostéroïde qui bloque
les transmissions neuromusculaires et dont la durée d'action est
relativement longue. Il ne bloque pas les ganglions et ne cause
pas de libération d'histamine. Toutefois, il présente un effet
dose très marqué semblable à celui observé pour l'atropine. En
cas de surdosage, les risques de tachycardie sont importants.
Le vécuronium et l'atracurium sont les agents les plus utilisés.
Le vécuronium ne présente pas de risques cardiovasculaires. Il
est sensible à une inactivation hépatique et la récupération peut
s'observer dans les 20-30 minutes, ce qui justifie son utilité pour
des interventions de courtes durées. L'atracuranium possède
une durée d'action de 15-30 minutes. Il n'est stable que lorsqu'il
est gardé à froid et à pH acide. Au pH physiologique et à la tem-
pérature du corps, il se dégrade spontanément dans le plasma.
C'est pourquoi son élimination ne dépend ni de la fonction
rénale ni de la fonction hépatique. C'est le médicament de choix
chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépa-
tique sévère. L'atracurium peut entraîner la libération d'hista-
mine avec rougeurs de la face et hypotension.
Le rocuronium est une nouvelle molécule qui présente une
durée d'action d'environ 30 minutes mais qui agit rapidement
(en 1-2 minutes) ce qui est comparable au suxaméthonium (1-
1.5 minutes). Il semble dépourvu d'effets cardiovasculaires.
AGENTS DÉPOLARISANTS QUI BLOQUENT
LES TRANSMISSIONS NEUROMUSCULAIRES
Le suxaméthonium (succinylcholine) est utilisé car il agit
rapidement après son injection et que sa durée d'action est très
courte (3-7 minutes). Ce médicament est normalement rapide-
ment hydrolysé par les pseudocholinestérases plasmatiques.
Toutefois, certaines personnes possèdent une forme atypique
de l'enzyme responsable d'un blocage neuromusculaire qui peut
alors se prolonger pendant plusieurs heures. Le suxamé-
thonium dépolarise la jonction neuro-musculaire et comme le
médicament ne se dissocie pas rapidement des récepteurs, il se
produit une prolongation de l'activation des récepteurs. La
dépolarisation de la jonction neuromusculaire induit d'abord
une succession de potentiels d'action musculaire et de contrac-
tions des fibres musculaires. Il se forme alors un bloc neuromus-
culaire en réponse à différents facteurs: (i) inactivation des
canaux sodiques voltage dépendants autour des membranes
des fibres musculaires ce qui ne génère plus de potentiels
d'action; et (ii) une transformation des récepteurs activés en
un état « insensible » qui ne répond plus à l'acétylcholine.
Les contractions asynchrones des fibres musculaires causées par
l'administration de suxaméthonium constituent l'inconvénient
majeur lié à l'utilisation de ce médicament. Elles peuvent être
responsables de douleurs musculaires qui surviennent 24 heures
après l'administration. Une libération de potassium peut éga-
lement être observée. En absence d'atropine, des doses répétées
de suxaméthonium peuvent causer une bradycardie (effet mus-
carinique).
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