mardi 15 mars 2011

Médicaments anti-arythmiques

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 Le rythme cardiaque est normalement déterminé par les cellules
pacemaker présentes dans le noeud sinuso-auriculaire (NSA, su-
périeur). Celui-ci peut être perturbé et les troubles qui s'en suivent
peuvent aller d'Wl inconfort occasionnel à une insuffisance cardia-
que voire même à Wle mort subite. Les arythmies peuvent se pro-
duire dans Wl coeur apparemment sain, mais les plus graves
(tachycardie ventriculaire) sont généralement associées à une ma-
ladie cardiaque (infarctus du myocarde) et ont un mauvais pronos-
tic. Le rythme cardiaque est affecté à la fois par l'acétylcholine
(Ach) et la norépinéphrine (NE) libérées respectivement par les
fibres parasympathiques et sympathiques (supérieur).

Les arythmies supraventriculaires se produisent dans le myocar-
de auriculaire ou le noeud auriculo-ventriculaire (NA V) , alors
que les arythmies ventriculaires trouvent leur origine dans le
ventricule. Les arythmies peuvent être causées par un foyer ec-
topique qui commence à s'activer à une fréquence supérieure à
celle du pacemaker normal (NSA). Un mécanisme de ré-entrée
est généralement impliqué, où les potentiels d'action retardés
pour diverses raisons pathologiques, envahissent les fibres mus-
culaires voisines qui n'étant plus en période réfractaire, se dé-
polarisent à nouveau, déterminant une boucle de dépolarisation
(mouvement circulaire).
De nombreux anti-arythmiques ont une activité anesthésique lo-
cale (blocage des canaux de Na+ voltage dépendants) ou sont des
antagonistes calciques. Ces activités diminuent l'automatisme des
cellules pacemaker et augmentent la période réfractaire effective
des fibres auriculaires, ventriculaires et des fibres de Purkinje.
Les anti-arythmiques peuvent être classés en plusieurs catégories:
1. ceux qui sont efficaces dans les arythmies supraventricu-
laires (supérieur droit)
2. ceux qui sont efficaces dans les arythmies ventriculaires
(inférieur gauche) ; et
3. ceux qui sont efficaces dans les deux types d'arythmies
(milieu gauche).
Les arythmies associées à des conditions de stress avec augmentation
de l'activité adrénergique (émotion, excitation, thyrotoxi-
cose, infarctus du myocarde) peuvent être traitées avec des 13-
bloquants (inférieur droit).
La bradycardie sinusale est une arythmie fréquemment observée
à la suite d'un infarctus du myocarde. Celle-ci peut être traitée
par administration intraveineuse d'atropine lorsque le débit car-
diaque est ralenti (supérieur gauche). Les anti-arythmiques ont
également été classifiés en fonction de leurs effets électrophy-
siologiques sur les fibres de Purkinje (numérotation en chiffres
romains). Les effets des anti-arythmiques sur le potentiel d'ac-
tion du cœur sont représentés dans la partie inférieure de la fi-
gure. Dans la plupart des cas, on ignore cependant comment ces
activités sont liées aux effets thérapeutiques de ces médica-
ments. De plus, il faut mentionner que de nombreux anti-aryth-
miques peuvent induire des arythmies fatales spécialement chez
les patients présentant une maladie ischémique du coeur. Enfin,
à l'exception des l3-bloquants utilisés dans l'infarctus du myocar-
de, il n'existe aucune évidence qui permette d'affirmer que les
anti-arythmiques diminuent la mortalité.
POTENTIEL D'AaION DU CŒUR
La plupart des cellules cardiaques possèdent deux courants de
dépolarisation, un courant Na+ rapide et un courant Ca 2 + plus
lent. Dans les noeuds sinuso-auriculaire et auriculo-ventriculaire
il n'existe qu'un courant Ca 2 +. L'entrée lente et prolongée du
Ca 2 + explique pourquoi les contractions auriculaires et ventricu-
laires sont décalées. La longue période réfractaire protège les
fibres cardiaques d'une nouvelle excitation.
CELLULES PACEMAKER
Dans les NSA et NA V il n'y a pas de canaux sodiques rapides et
l'activité du potentiel d'action (essentiellement la phase 2) est
lent car la dépolarisation est produite par l'entrée de Ca 2 + dans
les canaux calciques peu activés. Le potentiel des cellules pace-
maker dépend de différents courants: le courant K+ sortant qui
diminue progressivement et deux courants sodiques entrant (Ir
et I b ) qui augmentent graduellement au cours du temps. Lorsque
la dépolarisation qui en résulte atteint un certain seuil, un poten-
tiel d'action est déclenché. La pente des potentiels des cellules
pacemaker est plus grande dans les NSA que dans les NA V ce qui
explique pourquoi c'est le NSA qui détermine normalement le
rythme cardiaque (rytlune sinusal). Les cellules pacemaker et les
cellules conductrices sont innervées par les fibres autonomes.
Acétylcholine. Les fibres vagales libèrent l'acétylcholine au
niveau des récepteurs muscariniques M 2 qui ouvrent un canal
potassique (Kach) par l'intermédiaire d'un couplage à une pro-
téine G. Uaugmentation de la conductance au K+ provoque un
courant hyperpolarisant qui diminue la pente du potentiel pace-
maker. Le seuil d'activation est donc atteint plus tard et les bat-
tements cardiaques ralentissent. Uacétylcholine inhibe aussi la
conduction auriculoventriculaire.
Norépinéphrine. Les fibres sympathiques libèrent la norépi-
néphrine au niveau des récepteurs I des tissus pacemaker et
du myocarde. La norépinéphrine augmente le courant Na+
entrant (ID permettant ainsi d'atteindre plus rapidement le
seuil et d'augmenter la fréquence cardiaque (effet chronotrope
positif). La norépinéphrine augmente également la force de
contraction en augmentant l'influx calcique pendant la phase
plateau (effet inotrope positif).
MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LES ARYTHMIES
SUPRA VENTRICULAIRES
L'adénosine stimule les récepteurs-adénosine AI et ouvre les
canaux K+ sensibles à l'Ach. Il s'ensuit une hyperpolarisation de
la membrane cellulaire dans les noeuds auriculo-ventriculaires.
Une inhibition des canaux calciques ralentit la conduction dans
ces nodules. Uadénosine est rapidement inactivée (t 1/2 = 8-10
secondes) et les effets indésirables (dyspnée, bronchospasme)
sont de courte durée. Uadministration intraveineuse d'adéno-
sine est utilisée pour arrêter les tachycardies supraventricu-
laires paroxystiques.
La digoxine stimule l'activité vagale (Chapitre 18). Ceci provo-
que une libération d'Ach qui ralentit la conduction et prolonge
la période réfractaire dans les noeuds auriculo-ventriculaires et
le faisceau de His. Uadministration orale de digoxine est utilisée
dans les fibrillations auriculaires où les battements auriculaires
sont tellement rapides que les ventricules ne peuvent battre de
manière coordonnée. En retardant la conductance auriculo-
ventriculaire, la digoxine permet d'augmenter l'intensité du blo-
cage, de ralentir et de renforcer les battements ventriculaires.
La digoxine administrée par voie intraveineuse est utilisée dans
le traitement des palpitations auriculaires et des fibrillations qui
ne sont pas contrôlées.
Le vérapamil agit en bloquant les canaux calciques de type L
(classe IV) (voir aussi Chapitres 15 & 16). Ses effets sur les
nœuds auriculo-ventriculaires sont particulièrement importants,
la conduction y étant entièrement dépendante des canaux calci-
ques. Il inhibe aussi l'influx calcique durant la phase plateau du
potentiel d'action raison pour laquelle il possède un effet ino-
trope négatif. Dans le traitement des tachycardies supraventricu-
laires, l'adénosine a largement remplacé le vérapamil administré
par voie intraveineuse. Ceci s'explique par le fait que l'adénosine
présente moins d'effets indésirables en particulier chez les per-
sonnes qui souffrent réellement d'une tachycardie ventriculaire.
Chez ce type de patients, l'effet inotrope négatif du vérapamil
peut être fatal. Le vérapamil en administration orale est encore
utilisé à titre prophylactique dans le traitement des tachycardies
supraventriculaires. Le vérapamil ne devrait pas être associé aux
-bloquants ou à la quinidine en raison des effets inotropes néga-
tifs cumulatifs.
MÉDICAMENTS EFFICACES DANS LES ARYTHMIES
SUPRA VENTRICULAIRES ET VENTRICULAIRES
Les médicaments de classe lA agissent en bloquant les canaux
Na+ voltage dépendants (ouverts). Ils ralentissent la phase 0 et
allongent la période réfractaire effective. Les médicaments de
classe lA induisent un blocage dépendant de la fréquence d'utili-
sation. Au cours de la diastole, lorsque les canaux Na+ sont fer-
més, les médicaments de classe lA se dissocient relativement
lentement «5s). Ainsi, si la fréquence d'utilisation est élevée,
une quantité importante de médicament est encore liée au canal
qui ne peut alors plus contribuer au potentiel d'action.
Le disopyramide est utilisée principalement par voie orale
pour prévenir les arythmies ventriculaires. Ce médicament
induit un effet inotrope négatif et peut provoquer une hypo-
tension (spécialement lorsqu'il est administré par voie intra-
veineuse) et aggraver l'insuffisance cardiaque. Les nausées,
vomissements et effets anticholinergiques marqués (rétention
urinaire) représentent d'autres effets secondaires qui peuvent
limiter son utilisation chez l'homme.
La quinidine est efficace tant dans les arythmies supraven-
triculaires que ventriculaires mais son utilisation est limitée en
raison d'effets indésirables potentiellement dangereux au niveau
du coeur et d'effets secondaires extra-cardiaques: effets anti-
cholinergiques, nausées, vomissements, diarrhées, arythmie.
Les médicaments de classe IC se dissocient très lentement
des canaux sodiques (10-20s) et réduisent considérablement la
conduction dans le myocarde. La flécaïnide est principalement
utilisée dans le traitement prophylactique de la fibrillation auri-
culaire paroxystique. Elle exerce cependant une action inotrope
négative et provoque des arythmies ventriculaires sévères.
Les médicaments de classe III ralentissent la repolarisation
(phase 3) et prolongent le potentiel d'action et la période
réfractaire dans tout le tissu cardiaque.
Uamiodarone bloque certains canaux Oes canaux K+ et Na+
inactivés) et les récepteurs -adrénergiques. Uamiodarone est
souvent efficace en cas d'échec thérapeutique. Son utilisation est
cependant limitée aux patients chez qui les autres traitements se
sont montrés inefficaces en raison d'effets indésirables graves
comme une photosensibilité, des troubles thyroïdiens, une neu-
ropathie et une alvéolite pulmonaire. Le sotalol présente des
activités de classe III ainsi que des activités de classe II ( -blo-
quants). Il ne présente pas les effets indésirables de l'amiodarone
mais plutôt ceux habituellement observés avec les -bloquants.
MÉDICAMENTS UTILISÉS DANS LES ARYTHMIES
VENTRICULAIRES
Les médicaments de classe IB bloquent les canaux Na+ vol-
tage dépendants (inactivés). La lidocaïne administrée par voie
intraveineuse est utilisée dans le traitement des arythmies ven-
triculaires, habituellement suite à un infarctus du myocarde
aigu. Contrairement aux médicaments de classe lA qui bloquent
les canaux Na+ ouverts, la lidocaïne bloque principalement les
canaux Na+ inactivés. Dans le tissu cardiaque normal, la lido-
came a peu d'effet car elle se dissocie rapidement des canaux
Na+ « 0.5 s), qui, pour cette raison, récupèrent au cours de la
diastole. Cependant, dans les zones ischémiques où l'anoxie
provoque une dépolarisation et un effet arytlunogène, de nom-
breux canaux Na+ sont inactivés et donc sensibles à la lidocaïne.
TRAITEMENTS NON MÉDICAMENTEUX
Les pacemakers sont nécessaires en cas de bloc complet du
coeur, et sont quelquefois utilisés dans les tachyarythmies. Lors-
que la taille de l'oreillette gauche est normale, un choc électri-
que peut inverser le rytlune sinusal chez la plupart des patients
présentant une fibrillation auriculaire. Malheureusement, envi-
ron 60 % d'entre eux vont rechuter en un an, malgré le maintien
du traitement avec le disopyramide. Uablation chirurgicale du
foyer ectopique ou du faisceau de Bis est une méthode qui
permet de contrôler efficacement les arythmies supraventricu-
laires. Uablation du foyer et du faisceau via une électro cardio-
thérapie (ablation de l'endocavité au moyen d'électrodes placées
sur un cathéter intracardiaque) constitue une méthode moins
agressive. Lorsqu'il y a un bloc auriculo-ventriculaire le place-
ment permanent d'un pacemaker est nécessaire. Chez ces
patients présentant des risques de développer des tachyaryth-
mies, l'implantation d'un défibrillateur automatique est indiquée.

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