l'espérance de vie et à une augmentation du risque d'accident
vasculaire cérébral, de maladies coronariennes et d'autres pa-
thologies (ex. rétinopathie, insuffisance rénale).
Le risque étant progressif, il est difficile de déterminer quels sont les patients
qui doivent être traités et ceux qui ne doivent pas l'être. Une di-
minution de la pression sanguine des patients dont la pression
diastolique est au-dessus de 90 mmHg diminue le risque de mor-
bidité et de mortalité chez 25 % de la population. Au Royaume-
Uni, on conseille généralement une thérapie aux patients qui ne
présentent pas de facteurs de risque supplémentaire si la pres-
sion diastolique dépasse 100 mmHg et/ou la pression systolique
160 mmHg. Le tabac (à éviter), l'obésité, une hyperlipidémie, un
diabète et une hypertrophie ventriculaire gauche constituent
des facteurs de risques. Quelques patients présentent une hy-
pertension secondaire à une maladie rénale ou endocrinienne.
Chez certains patients présentant une légère hypertension, une
perte de poids (si nécessaire), une réduction de la consomma-
tion d'alcool et une diminution modérée de la consommation de
sel peuvent être suffisantes, mais en général un traitement mé-
dicamenteux est nécessaire.
Les antagonistes j3-adrénergiques (l3-bloquants, centre gau-
che) et les diurétiques tbiazidiques (supérieur droit) consti-
tuent actuellement les traitements de première mtention de
l'hypertension. Leurs modes d'action ne sont pas élucidés. Dif-
férents mécanismes ont été décrits. Certains groupes de médi-
caments réduisent la pression sanguine en diminuant la
vasoconstriction et ainsi la résistance périphérique. Les plus im-
portants sont les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de
l'angiotensine (IEC, milieu droit), qui abaissent les concentra-
tions d'angiotensine II circulante (un vasoconstricteur), les an-
tagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (sous-type
AT1) et les antagonistes calciques (milieu droit) qui bloquent
l'entrée du calcium dans les cellules des muscles vasculaires lis-
ses. Des méta-analyses ont montré que les diurétiques thiazidi-
ques, les antagonistes l3-adrénergiques, les inhibiteurs de
l'enzyme de conversion et les antagonistes calciques réduisaient
de façon significative les risques d'infarctus, de maladies corona-
riennes et d'accidents cardio-vasculaires pouvant entraîner la
mort. Bien qu'il existe encore certaines indications pour les an-
tagonistes aradrénergiques spécifiques, principalement en
raison de leur effet « favorable » sur les lipides sanguins, les in-
hibiteurs de l'enzyme de conversion et les antagonistes calciques
supplantent largement les autres vasodilatateurs (inférieur
droit). Les médicaments à activité centrale (supérieur gau-
che) diminuent le flux sympathique par stimulation centrale des
récepteurs adrénergiques-Œ 2 mais leur utilisation est limitée en
raison de leurs effets indésirables.
L'hypertension légère à modérée peut souvent être maîtrisée par
un seul médicament (habituellement un thiazidique ou un l3-blo-
quant). En cas d'échec thérapeutique, il est possible de combi-
ner deux médicaments (ex. un diurétique et un l3-bloquant, un
diurétique et un IEC) et même un troisième si nécessaire.
LES DIURÉTIQUES THIAZIDIQUES
On ne connaît pas le mécanisme exact par lequel les diurétiques
diminuent la pression artérielle. La pression sanguine baisse
dans un premier temps en raison d'une diminution du volume
sanguin, du retour veineux et du débit cardiaque. Le débit car-
diaque retourne progressivement à la normale mais l'effet hypo-
tenseur persiste car la résistance périphérique a entre temps
diminué. Les diurétiques n'ont pas d'effet direct sur la muscula-
ture vasculaire lisse et leur action vasodilatatrice semble être
liée à une réduction faible mais persistante du taux de Na+ de
l'organisme. Une diminution du taux de Na+ présent dans le
muscle lisse entraînant une réduction secondaire du taux de
Ca 2 + intracellulaire pourrait expliquer une plus faible réponse
musculaire. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer
une hypokaliémie, un diabète mellitus, des crises de goutte
et une modification athérogénique des lipides sanguins (voir
aussi le Chapitre 14). Les effets secondaires comme l'impuis-
sance et une diminution de la libido ont davantage été associés
à l'utilisation des thiazides que des j3-bloquants. Les thiazides
sont cependant très appréciés car ils présentent une courbe
dose-réponse plate et des faibles doses de thiazides habituelle-
ment utilisées pour abaisser la pression sanguine provoquent
des effets métaboliques mineurs.
AGONISTES DES RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES 8
Les j3-bloquants produisent dans un premier temps une baisse
de la pression sanguine en diminuant le débit cardiaque. Avec
un traitement continu, le débit cardiaque revient à la normale
mais par un mécanisme inconnu, la pression sanguine reste
basse car la résistance périphérique retourne à un niveau plus
bas Oes médicaments sont discutés au Chapitre 9). Les effets
indésirables habituels des j3-bloquants sont les extrémités froi-
des et la fatigue. Le développement d'asthme, une insuffi-
sance cardiaque et un blocage de la conduction constituent
des effets secondaires moins fréquents mais qui peuvent être
sérieux. Les j3-bloquants ont également tendance à élever les
taux sériques de triglycérides et à abaisser les taux de lipopro-
téines et de cholestérol. Tous les j3-bloquants diminuent la pres-
sion sanguine mais certains effets secondaires peuvent être
réduits en utilisant des médicaments hydrophiles cardiosélec-
tifs (ceux qui ne subissent pas un métabolisme hépatique ou qui
ne pénètrent pas dans le cerveau) comme l'aténolol.
VASODILATATEURS
Les inhibiteurs IEC. IJangiotensine II est un vasoconstric-
teur circulant puissant. Chez les sujets hypertendus, l'inhibition
de sa synthèse provoque une diminution de la résistance
périphérique et une baisse de la pression sanguine. Les IEC
n'altèrent pas les réflexes cardio-vasculaires et sont dépourvus
des nombreux effets indésirables observés avec les diurétiques
et les j3-bloquants. Une toux sèche, probablement causée par
une augmentation de bradykinine Oes IEC métabolisant aussi la
bradykinine), constitue un effet indésirable fréquemment
observé avec les IEC. Les effets indésirables rares mais sérieux
sont un oedème de Quincke, une protéinurie et une neutropé-
nie. La première dose peut causer une chute très importante de
la pression sanguine, p. ex. chez les patients recevant des diuré-
tiques (en raison d'une perte de Na+). Les IEC peuvent provo-
quer une insuffisance rénale chez les patients présentant une
sténose bilatérale de l'artère rénale car dans ces conditions
l'angiotensine II serait nécessaire à la constriction des artérioles
postglomérulaires et maintiendrait une filtration glomérulaire
adéquate. IJinhibition de l'angiotensine II réduit, mais sans trop
l'altérer, la sécrétion d'aldostérone. Une rétention excessive de
K+ s'observe seulement chez les patients recevant un supplé-
ment de potassium ou des diurétiques d'épargne potassique
(l'aldostérone augmente la ré absorption de Na+ et l'excrétion de
K+, voir Chapitre 14).
Les antagonistes des récepteurs pour l'angiotensine (ex.
le losartan) diminuent la pression sanguine en bloquant les
récepteurs de l'angiotensine (AT I ). Ils présentent des proprié-
tés similaires à celles décrites pour les inhibiteurs de l'enzyme
de conversion mais ne provoquent pas de toux, probablement
parce qu'ils n'empêchent pas la dégradation de la bradykinine.
Les antagonistes calciques (voir aussi Chapitres 16 & 17). Le
tonus des muscles vasculaires lisses dépend de la concentration
cytosolique de Ca 2 +. Celle-ci est augmentée par une activation
des récepteurs adrénergiques a] (par stimulation sympathique)
qui entraîne la libération de Ca 2 + par le réticulum sarcoplasmique
via l'inositol triphosphate, un second messager
(Chapitre 1). Des canaux cationiques dépendant de récepteurs
sont également importants dans ce cadre. En effet, l'entrée de
cations par ces canaux dépolarise la cellule et ouvre les canaux
Ca 2 + voltage dépendants (type L) entraînant ainsi une entrée
supplémentaire de Ca 2 + dans la cellule. Les antagonistes calci-
ques (ex. nifédipine, amlodipine) se lient aux canaux de type
L et provoquent une relaxation du muscle artériolaire lisse en
bloquant l'entrée de Ca 2 + dans la cellule. Ceci réduit la résis-
tance périphérique et provoque une chute de la pression san-
guine. IJefficacité des antagonistes calciques est similaire à celle
des thiazides, des j3-bloquants et des inhibiteurs de l'enzyme de
conversion. Leurs effets indésirables les plus fréquents sont liés
à une vasodilatation exagérée. Des vertiges, une hypotension,
des rougeurs à la face et un oedème des chevilles sont éga-
lement observés.
Les antagonistes des récepteurs a-adrénergiques. La
prazosine et la doxazosine dont l'action est plus longue
induisent une vasodilatation en bloquant sélectivement les
récepteurs vasculaires aradrénergiques. Contrairement aux a-
bloquants non-sélectifs, ces médicaments ne semblent pas pro-
voquer de tachycardie mais une hypotension orthostatique. Une
hypotension sévère peut être observée après la première dose.
La prazosine et la doxazosine soulagent les symptômes de
l'hyperplasie prostatique et sont donc indiqués chez les patients
hypertendus qui remplissent ces condititons.
L'hydralazine est utilisée en combinaison avec un j3-bloquant
et un diurétique. Les effets indésirables comportent une tachy-
cardie de réflexe, qui peut provoquer un angor, des maux de
tête et une rétention d'eau (due un hyperaldostéronisme secon-
daire). Chez les acétylants lents en particulier, l'hydralazine
peut causer un syndrome de type lupus qui donne de la fièvre,
des arthralgies, des malaises et une hépatite.
Le minoxidil est un vasodilatateur puissant qui provoque une
rétention d'eau et un oedème. Par contre, lorsqu'il est adminis-
tré avec un j3-bloquant et un diurétique de l'anse il est efficace
dans le traitement de l'hypertension sévère résistante à d'autres
combinaisons médicamenteuses. Le sulphate de minoxidil
ouvre les canaux K+ sensibles à l'ATP des cellules musculaires
lisses des vaisseaux provoquant une hyperpolarisation et entraî-
nant la fermeture des canaux calciques voltage-dépendants. Les
canaux K+ restent normalement fermés grâce à l'ATP intracellu-
laire qui est apparemment antagonisé par le sulfate de minoxidil
(cf. médicaments antidiabétiques oraux, Chapitre 36).
MÉDICAMENTS À ACTIVITÉ CENTRALE
La méthyldopa est convertie dans les terminaisons nerveuses
adrénergiques en un faux transmetteur, l'a-méthylnorépiné-
phrine, qui stimule les récepteurs a 2 médullaires et réduit le
flux sympathique. Une sonmolence est habituellement rencon-
trée et chez 20 % des patients, on observe un test de Coomb's
positif (antiglobuline). Dans de rares cas, une anémie hémo-
lytique peut survenir (Chapitre 45). La clonidine provoque un
effet rebond en cas d'arrêt brusque du traitement.
HYPERTENSION AIGUË SÉVÈRE
Dans les crises aiguës d'hypertension les médicaments doivent
être administrés par infusion intraveineuse (ex. l'hydralazine
dans l'hypertension associée à une éclampsie au cours de la
grossesse ; le nitroprussiate dans l'hypertension maligne avec
encéphalopathie). Toutefois, les médicaments administrés par
voie intraveineuse sont rarement nécessaires et les médica-
ments oraux sont recommandés dans la mesure du possible (ex.
aténolol, amlodipine). Le nitroprussiate est dégradé dans le
sang et libère du monoxyde d'azote (NO), un composé instable
qui provoque une vasodilatation (voir Chapitre 16 pour le
mécanisme) .
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