mardi 15 mars 2011

Médicaments qui agissent sur la coagulation sanguine

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  Le centre de la fIgure illustre les étapes finales de la cascade im-
pliquées dans la formation du caillot (thrombus). Au niveau de
la circulation veineuse lente, le thrombus (e) consiste en un
amas de plaquettes et de globules rouges enserrés dans un ré-
seau de fibrine. Les anticoagulants (supérieur gauche), en
particulier l'héparine et la warfarine, sont largement utilisés
dans la prévention et le traitement de la thrombose veineuse et
de l'embolie (ex. thrombose veineuse profonde, prévention de
thrombose post-opératoire, fibrillation auriculaire). Les patients
avec des valves cardiaques artificielles peuvent également en bé-
néficier. Les saignements représentent les principaux effets in-
désirables observés avec les anticoagulants.


L'héparine est un médicament dont la durée d'action est courte
et qui doit être administré par injection. Ses effets anticoagu-
lants nécessitent la présence d'antithrombine III, un inhibiteur
de protéases présent dans le sang qui forme un complexe 1 :1
avec la thrombine (C:::». L'héparine augmente la vitesse de for-
mation du complexe de 1 000 fois, provoquant une inactivation
presque instantanée de la thrombine. Le complexe héparine-an-
tithrombine III inhibe également le facteur Xa et certains autres
facteurs de coagulation. Le complexe héparine de poids molécu-
laire faible (LMW)-antithrombine inhibe seulement le facteur
Xa. L'héparine agit à la fois in vitro et in vivo.
La warfarine est active lorsqu'elle est administrée par voie ora-
le. C'est un dérivé coumarinique dont la structure est similaire à
celle de la vitamine K.
La warfarine bloque la y-carboxylation des résidus glutamate vi-
tamine K-dépendante (supérieur, ombré) ce qui induit la pro-
duction de facteurs VII, IX, X modifiés et de prothrombine (II).
Ceux-ci sont inefficaces dans le processus de coagulation car la
y-carboxylation intervient dans les propriétés de liaison du Ca 2 +,
indispensable pour permettre un assemblage des protéines en
un complexe catalytique efficace. Les anti-coagulants oraux ne
sont actifs que in vivo et leur effet anticoagulant ne se déve-
loppe qu'après 2 à 3 jours. C'est pourquoi, lorsqu'un effet irmné-
diat est recherché, on recommande d'ajouter de l'héparine.
Les anticoagulants sont moins utilisés dans les thromboses artérielles
car dans les vaisseaux où l'écoulement est plus rapide les
thrombi sont principalement composés de plaquettes et sont
pauvres en fibrine. Les antiplaquettaires (droite) peuvent in-
hiber l'agrégation plaquettaire et la thrombose artérielle. Dans
les artères athéromateuses, les plaques les plus susceptibles de
se rompre possèdent un grand noyau riche en lipides recouvert
d'une mince capsule fibreuse. La rupture de la capsule expose le
collagène sous-endothélial qui active les plaquettes et provoque
l'agrégation. Ceci entraîne la libération de thromboxane-A2,
d'adénosine diphosphate (ADP) et de 5HT (fIgure de droite) qui
provoquent une agrégation plaquettaire, une vasoconstriction et
une activation de la cascade de la coagulation. Les médicaments
anti-plaquettaires, en particulier l'aspirine, ont montré une ré--
duction du risque d'infarctus du myocarde chez des patients
avec un angor instable, une augmentation de la survie des pa-
tients qui présentent un infarctus du myocarde et une réduction
du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients pré-
sentant un accident ischémique transitoire.
Les médicaments fibrinolytiques (inférieur gauche) sont ad-
ministrés par voie intraveineuse. Ces agents peuvent rapidement
lyser les thrombi en activant la transformation du plasminogène
en plasmine ("), une enzyme protéolytique qui dégrade la fi-
brine et dissout ainsi les thrombi. Les médicaments thrombolyti-
ques, en particulier la streptokinase, sont largement utilisés avec
l'aspirine administrée par voie orale dans le traitement de l'in-
farctus du myocarde. Leur administration diminue la mortalité.
Les effets bénéfiques sont plus grands lorsque les médicaments
sont administrés rapidement (90 minutes après l'infarctus du
myocarde). Ce bénéfice diminue progressivement lorsqu'il
s'écoule plus de 24 heures entre l'infarctus et l'administration du
thrombolytique. L'administration de thrombolytiques rapide-
ment après l'infarctus est plus importante que le choix du médi-
cament en lui-même.
Le thrombus est un caillot sanguin indésirable. Une thrombose
apparaît préférentiellement dans les vaisseaux où le flux sanguin
est lent, car ceci provoque une accumulation des facteurs de
coagulation activés qui normalement doivent être éliminés. Les
thromboses post-opératoires dans les veines de la jambe consti-
tuent un problème fréquent. Des débris de thrombus désIDtégré
(embolies) peuvent parfois être transportés vers d'autres sites
où ils peuvent induire des altérations sévères comme une embo-
lie pulmonaire. Dans la fibrillation auriculaire, la perte de la con-
traction auriculaire est un facteur de risque pour la stase
sanguine et la formation de thrombus. Ceux-ci peuvent se dé-
sintégrer et provoquer une embolie cérébrale (stroke).
ANTICOAGULANTS
Uhéparine est un glycosaminoglycan naturel très acide de
poids moléculaire variable (5000-15000). Des injections sous-
cutanées ou des infusions intraveineuses continues d'héparine
réduisent le risque de thrombose veineuse profonde chez les
patients qui vont subir une chirurgie générale et ceux qui
récupèrent à la suite d'un accident vasculaire cérébral ou d'un
infarctus du myocarde.
Les hémorragies représentent les principaux effets indésirables
de l'héparine. Comme sa durée d'action est courte (4-6 heures)
cet effet peut être contrôlé par arrêt du traitement. Si néces-
saire, l'héparine peut être neutralisée par injection intravei-
neuse de protamine, un peptide basique qui s'associe à
l'héparine acide. L'héparine peut occasionnellement provoquer
des réactions allergiques et une thrombocytopénie.
Les héparines de poids moléculaire faible ont une demi-vie
plus longue que l'héparine standard. Elles présentent l'avantage
de pouvoir être administrées en une seule dose par injection
sous-cutanée et l'utilisation de doses prophylactiques ne
requiert pas de monitoring.
ANTAGONISTES DE LA VITAMINE K
La warfarine est bien absorbée lorsqu'elle est administrée par
voie orale, mais le début de son activité anticoagulante ne
s'observe que 2 à 3 jours après, lorsque les facteurs de coagula-
tion inactifs induits par le médicament remplacent progressive-
ment ceux qui étaient présents au départ. La warfarine a une
demi-vie longue (environ 40 heures) et on peut attendre jusqu'à
5 jours pour que le temps de prothrombine retourne à la nor-
male après l'arrêt du traitement. Elle est métabolisée par le foie
en Wle 7-hydroxywarfarine inactive. Les médicaments qui
induisent les enzymes microsomiaux hépatiques (ex barbitu-
rates, carbamazépine) antagonisent l'action anticoagulante de
la warfarine et un risque d'hémorragie peut exister si on arrête
le traitement avec ces médicaments. Les médicaments qui inhi-
bent les enzymes hépatiques par contre, diminuent le catabo-
lisme de la warfarine et stimulent son action (ex. cimétidine,
éthanol, métronidazole). Les effets de la warfarine peuvent
être contre-balancés par l'administration de concentrés de fac-
teurs de coagulation (ou de plasma fraîchement congelé conte-
nant des facteurs de coagulation) ; ceci constitue le traitement
de choix pour annuler rapidement les effets de la warfarine. En
cas de surdosage sévère, la vitamine K (phytoménadione) peut
être administrée par injection intraveineuse mais elle n'agit
qu'en 6 à 12 heures.
MÉDICAMENTS ANTIPLAQUETT AIRES
Uaspirine réduit le risque d'infarctus du myocarde chez les
patients souffrant d'angine instable et augmente la survie des
patients qui ont eu un infarctus aigu du myocarde. Elle réduit
également le risque d'accident vasculaire cérébral chez les
patients présentant des accidents ischémiques transitoires.
L'effet bénéfique de l'aspirine dans la maladie thromboemboli-
que semble être associé à l'inhibition de la synthèse de throm-
boxane- A 2 plaquettaire (TXA 2 ). Le thromboxane- A 2 est un
inducteur très puissant de l'agrégation plaquettaire. Il agit sur
les récepteurs membranaires et active la phospholipase C, indui-
sant la formation d'inositol triphosphate OP 3 ) et par conséquent
une augmentation de la concentration intracellulaire en calcium.
Les modifications de la concentration en calcium inactivent les
récepteurs GIIb/IIIa à la surface de la membrane plaquettaire
dans une conformation à haute affinité pour le fibrinogène qui
induit des liens entre les plaquettes et favorise ainsi l'agrégation.
Les cellules endothéliales de la paroi vasculaire produisent une
prostaglandine, PGI 2 (prostacycline) qui pourrait être l'anta-
goniste physiologique du TXA 2 . La PGI 2 stimule différents
récepteurs présents à la surface des plaquettes et active l'adény-
latecyclase. L'augmentation du taux d'AMPc qui en résulte est
associée à une diminution des concentrations intracellulaires de
calcium et à une inhibition de l'agrégation plaquettaire.
L'aspirine prévient la formation de TXA 2 en inhibant de manière
irréversible la cyclo-oxygénase (Chapitre 32). Les plaquettes ne
sont pas capables de synthétiser de nouvelles molécules enzyma-
tiques alors que les cellules endothéliales vasculaires le peuvent.
De faibles doses d'aspirine (75-300 mg/j) administrée quotidien-
nement induisent une inhibition sélective de la cyclo-oxygénase
qui se prolonge au-delà de l'intervalle de dose. La balance des
effets anti-agrégants de PGI 2 et des effets pro-agrégants de TXA 2
conduit à un effet bénéfique. Le clopidogrel réduit l'agrégation
en bloquant de manière irréversible les effets de l'ADP sur les
plaquettes. Administré en même temps que l'aspirine, ce médi-
cament exerce un effet synergique. L'aspirine en elle-même a un
effet relativement faible sur l'action plaquettaire. Le clopidogrel
est également utilisé chez les patients chez qui l'aspirine est con-
tre-indiquée. L'eptifibatide, le tirofiban et l'abciximab (un
anticorps monoclonal) inhibent l'agrégation plaquettaire en se
liant aux glycoprotéines des récepteurs IIMIIa. Ces médica-
ments sont administrés par infusion intraveineuse avec l'aspirine
et l'héparine pour prévenir un infarctus du myocarde chez les
patients à haut risque avec un angor instable en attente d'une
angioplastie percutanée transartérielle (APTA).
Le dipyrimadole est utilisé avec la warfarine pour prévenir le
risque de formation de thromboses sur les valves cardiaques
prosthétiques même si son efficacité est remise en question.
C'est un inhibiteur de phosphodiestérase qui est supposé réduire
l'agrégation plaquettaire en augmentant les taux d'AMPc.
MÉDICAMENTS FIBRINOL YTIQUES (THROMBOL YTIQUES)
Les fibrinolytiques sont largement utilisés dans l'infarctus du
myocarde pour lyser les thrombi qui bloquent les artères coro-
naires. Ils sont administrés par infusion intraveineuse et induisent
probablement une reperfusion d'environ 50 % des artères
lorsqu'ils sont donnés dans les 3 heures après l'accident. Les
effets béniffiques de l'aspirine dans l'infarctus du myocarde
s'a}outent à ceux des thrombolytiques. Les principaux effets
indésirables des thrombolytiques sont: nausées, vomissements,
saignements et dans le cas de la streptokinase des réactions aller-
giques. Le saignement est habituellement limité au site d'injection
mais un accident vasculaire cérébral peut survenir occasionnelle-
ment. La streptokinase n'est pas une enzyme. Elle se lie au
plasminogène circulant pour former un complexe activateur qui
convertit ensuite le plasminogène en plasmine. Comme il existe
un large excès d'inhibiteurs de plasmine dans le sang qui peut
neutraliser la plasmine circulante, le saignement ne pose habituel-
lement pas de problème. Dans le thrombus par contre, la concen-
tration en inhibiteurs de plasmine est faible et la streptokinase est
donc relativement sélective vis-à-vis des caillots.
L'alteplase est un activateur humain du plasminogène tissu-
laire (tPA) produit par des techniques de recombinaison de
l'ADN. L'alteplase ne provoque pas de réactions allergiques et
peut être utilisé chez les patients qui ont eu récemment une
infection streptococcique, chez ceux chez qui une administra-
tion de streptokinase est contre-indiquée car ils viennent d'en
recevoir (présence d'anticorps neutralisants) ou chez les
patients qui présentent un risque d'anaphylaxie. Contrairement
à la streptokinase, l'administration concomitante d'héparine et
d'alteplase augmente l'effet bénéfique mais aussi le risque
d'accident vasculaire cérébral.

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