parasympathiques postganglionnaires (gauche, []) exerce ses
activités sur les différents organes effecteurs en stimulant les ré-
cepteurs muscariniques (0).
Les effets de l'acétylcholine sont généralement stimulants à l'exception du coeur qui reçoit
des fibres cholinergiques inhibitrices à partir des nerfs vagues
(Chapitre 17). Les médicaments qui miment les effets de l'acé-
tylcholine sont appelés cholinomimétiques et peuvent être
classés en deux groupes:
. les médicaments qui agissent directement sur les récepteurs
(agonistes nicotiniques et muscariniques) ; et
. les anticholinestérases qui inhibent l'acétylcholinesté-
rase. Leur action est donc indirecte puisqu'ils permettent à
l'acétylcholine de s'accumuler dans les synapses et d'exer-
cer ses effets.
Les agonistes muscariniques (supérieur gauche) sont peu
utilisés. La pilocarpine (sous forme de gouttes ophtalmiques)
est utilisée pour diminuer la pression intra-oculaire chez les pa-
tients qui présentent un glaucome (Chapitre 10). Le carbachol
ou le béthanéchol sont utilisés pour stimuler la vessie dans des
problèmes de rétention urinaire lorsqu'il n'y a pas d'obstruction
à l'évacuation (ex. dans les maladies neurologiques et après une
opération).
Les anticholinestérases (inférieur gauche) ont relativement
peu d'effet sur les ganglions nerveux et sont utilisés principaIement
en raison de leurs effets nicotiniques sur les jonctions
neuromusculaires. Ils sont utilisés pour le traitement des myas-
thénies graves et pour s'opposer aux effets des relaxants muscu-
laires utilisés pendant une chirurgie (Chapitre 6).
Les antagonistes muscariniques (inférieur, milieu) bloquent
les effets de l'acétylcholine libérée des terminaisons nerveuses
parasympathiques postganglionnaires. Leurs effets peuvent être
compris en examinant la figure au Chapitre 7. Les organes qui
dépendent du système parasympathique présentent cependant
une sensibilité variable aux effets bloquants des antagonistes.
Les sécrétions salivaires, bronchiques et sudoripares sont les
plus sensibles à l'inhibition. De fortes doses d'antagonistes indui-
sent une dilatation des pupilles, une paralysie d'accommodation
et une tachycardie par blocage du tonus vagal du coeur. Des do-
ses encore plus élevées, inhibent le contrôle parasympathique
du tractus gastro-intestinal et de la vessie. Les sécrétions gastri-
ques acides sont les plus résistantes au blocage (Chapitre 12).
L'atropine, l'hyoscine (scopolamine) ou d'autres antagonistes
sont utilisés :
1. en anesthésie pour bloquer le ralentissement vagal du coeur
et inhiber les sécrétions bronchiques;
2. pour diminuer le spasme intestinal, par exemple dans le
syndrome de « l'intestin irritable» (Chapitre 13) ;
3. dans la maladie de Parkinson (benzatropine, Chapitre 26) ;
4. pour prévenir le mal des transports (hyoscine, Chapitre
30) ;
5. pour dilater les pupilles en vue d'un examen ophtalmologi-
que (ex. tropicamide) ou pour paralyser le muscle cilié
(Chapitre 10) ; et
6. comme bronchodilatateur dans l'astlune (ipratropium,
Chapitre 11).
La transmission au niveau des ganglions nerveux autonomes
c:_ ;) peut être stimulée par des agonistes nicotiniques (supé-
rieur milieu) ou bloquée par des médicaments qui agissent spé-
cifiquement sur les récepteurs/ionophores nicotiniques des
neurones ganglionnaires (milieu). Les agonistes nicotiniques ne
sont habituellement pas employés en clinique mais les agents qui
bloquent les neurones ganglionnaires peuvent dans une certaine
mesure être utilisés en anesthésie.
Les terminaisons nerveuses cholinergiques du système ner-
veux autonome synthétisent, accumulent et libèrent l'acétylcholi-
ne par des mécanismes globalement similaires à ceux qui se
passent dans les jonctions neuromusculaires (Chapitre 6). L'acé-
tylcholinestérase est liée aux membranes pré- et postsynaptiques.
CHOLINOMIMÉTlQUES
Les stimulants ganglionnaires.
Leur spectre d'action est large car ils stimulent les récepteurs
nicotiniques présents sur les neurones ganglionnaires parasym-
pathiques et sympathiques. Les effets sympathiques incluent
une vasoconstriction, une tachycardie et une hypertension. Les
effets parasympathiques incluent une motilité intestinale et une
augmentation de la sécrétion salivaire et bronchique. Ils ne sont
pas utilisés en clinique.
Les agonistes muscariniques.
Ils activent directement les récepteurs muscariniques en indui-
sant généralement des effets stimulants. Le coeur constitue une
exception importante où l'activation des récepteurs prédomi-
nants, les récepteurs M , a des effets inhibiteurs sur la vitesse et
la contraction (auriculaire). Les récepteurs M 2 sont couplés par
une protéine G (G I ) à l'adénylate cyclase. Son inhibition expli-
que l'effet inotrope négatif de l'acétylcholine. Les sous-unités
Wy) de la protéine G 1 induisent directement une augmentation
de la conductance K + dans le coeur ce qui provoque une hyper-
polarisation et une bradycardie (Chapitre 17). I.:acétylcholine
stimule la sécrétion glandulaire et induit une contraction du
muscle lisse en activant les récepteurs M3 avec comme consé-
quence la libération d'IP3 et de diacyiglycérol via la protéine
Gp(N.D.T., Chapitre 1). I.:IP3 augmente la concentration en cal-
cium intracytoplasmique entraînant ainsi une contraction mus-
culaire ou une sécrétion glandulaire. Une injection intraveineuse
d'Ach provoque de manière indirecte une vasodilatation par
libération de monoxyde d'azote (NO) des cellules endothéliales
vasculaires (Chapitre 16). Toutefois, la plupart des vaisseaux
sanguins ne possèdent pas une innervation parasympathique. La
fonction physiologique des récepteurs vasculaires muscarini-
ques reste à déterminer.
Les esters de la choline.
Le œrbachol et le béthanéchol sont des composés amine
quaternaire incapables de pénétrer la barrière hémato-encépha-
lique. Leurs actions sont prolongées par rapport à celles de l'acé-
tylcholine car ils ne sont par hydrolysés par les cholinestérases.
La pilocarpine possède un N tertiaire qui le rend plus lipo-
soluble. Cette propriété permet au médicament de pénétrer
directement la cornée après une application locale, ou le cer-
veau lorsqu'il est administré de manière systémique.
Les anticholinestérases.
Ces agents ont une action cholinomimétique indirecte. Les anti-
cholinestérases habituellement utilisées sont des composés
amine quaternaire qui ne traversent pas la barrière hémato-
encéphalique et induisent des effets mineurs au niveau central.
Elles sont faiblement absorbées par voie orale. La physostig-
mine (ésérine) est une amine tertiaire qui est plus liposoluble.
Sa réabsorption après administration orale ou locale (ex. gout-
tes ophtalmologiques) est bonne et elle pénètre dans le cerveau.
Mécanismes d'action.
Dans Wl premier temps, l'acétylcholine se lie au site actif de
l'estérase et est hydrolysée produisant la choline libre et
l'enzyme acétylé. Dans un deuxième temps, le lien covalent acé-
tyl-enzyme est hydrolysé. L'édrophonium est l'exemple type
d'un composé anticholinestérase dont l'action est réversible. Il
se lie au site actif de l'enzyme par des liens électrostatiques. Il
ne forme pas de liens covalents avec l'enzyme ce qui explique sa
courte durée d'action (2-10 minutes). Les esters de carbamate
(ex. néostigmine, pyridostigmine) procèdent par le même
mécanisme que celui décrit pour l'acétylcholine mais la dégra-
dation de l'enzyme carbamylé est plus lente (30 minutes à 6
heures). Les organophosphorés (ex. échothiopate) induisent
la phosphorylation du site actif de l'enzyme. Le lien covalent
enzyme-phosphore est très stable et l'enzyme est inactivé pour
des centaines d'heures. C'est la raison pour laquelle les organo-
phosphorés son considérés comme des anticholinestérases irré-
versibles. Ces agents sont très toxiques et sont utilisés comme
insecticides (parathion, malathion) et comme armes chimiques.
Les effets des anticholinestérases sont généralement simi-
laires à ceux produits par des agents agissant directement sur
les agonistes muscariniques mais ils stimulent en plus la trans-
mission au niveau de la jonction neuromusculaire. Les inhibi-
teurs de cholinestérase induisent une vasodilatation moins
importante que les agonistes directs car ils agIssent seulement
sur quelques vaisseaux qui possèdent une innervation choli-
nergique. La stimulation des ganglions nerveux sympathiques
pourrait aussi s'opposer aux effets vasodilatateurs du médi-
cament. Une bradycardie et une hypotension ne sont produites
que par des doses élevées d'anticholinestérases.
Des doses toxiques induisent d'abord des signes d'une stimu-
lation muscarinique extrême : myosis, salivation, transpiration,
constriction bronchique, bronchosécrétion, vomissement et
diarrhée. Une stimulation excessive des récepteurs nicotiniques
peut provoquer une dépolarisation neuromusculaire. Si le médi-
cament est liposoluble (ex. phytostigmine, organophosphorés)
on peut observer des convulsions, un coma et un arrêt respira-
toire. Les nucléophiles puissants (ex. pralidoxime) peuvent
scinder le lien phosphore-enzyme initialement formé par les
composés organophosphorés et régénérer l'enzyme. Plus tard,
cela devient impossible car un processus de «vieillissement »
maintient le lien phosphore-enzyme.
ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS CHOLINERGIQUES
Les agents qui bloquent les ganglions nerveux induisent une
hypotension, une mydriase, une sécheresse de la bouche, une
anhydrose, une constipation, une rétention urinaire et de
l'impuissance. Le trimétapham est utilisé pour produire une hypo-
tension contrôlée au cours de certaines techniques opératoires.
Les antagonistes muscariniques. I.:atropine est présente
dans la belladone (Atropa belladona). C'est un léger stimulant
central, spécialement sur le noyau vagal, et de faibles doses
peuvent provoquer une bradycardie. De fortes doses induisent
une tachycardie. L'hyoscine (scopolamine) a une action plus
sédative que l'atropine et induit souvent Wle somnolence et une
amnésie. Des doses toxiques des deux médicaments peuvent
induire un état d'excitation, d'agitation, d'hallucination et un
état comateux. Les effets des antagonistes muscariniques sont
repris dans la figure du Chapitre 7. Les étudiants comprendront
pourquoi ces médicaments induisent une dilatation des pupilles,
des troubles de la vision, une sécheresse de la bouche, une
constipation et des difficultés lors de la miction.
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