mardi 15 mars 2011

Médicaments qui agissent sur le rein - diurétiques

Médicaments qui agissent sur le rein    diurétiques www pharmacologiemedicale blogspot com Les diurétiques sont des substances qui augmentent l'excrétion
d'eau et de chlorure de sodium. Normalement, la réabsorption
de sels et d'eau est contrôlée respectivement par l'aldostérone
et la vasopressine (hormone antidiurétique, ADH). La plupart
des diurétiques agissent en diminuant la réabsorption des élec-
trolytes par les tubules (supérieur).

L'augmentation de l'excrétion des électrolytes s'accompagne
d'une augmentation de l'excrétion d'eau indispensable au main-
tien de la balance osmotique. Les diurétiques sont utilisés pour
réduire les oedèmes observés dans les insuffisances cardia-
ques congestives, certaines pathologies rénales et cirrhoses
hépatiques. Certains diurétiques, notamment les thiazides, sont
largement utilisés dans le traitement de l'hypertension bien qu'à
long terme, leur effet hypotenseur ne soit pas uniquement lié à
leurs propriétés diurétiques.

Les thiazides et les médicaments apparentés (supérieur droit)
sont des produits qui provoquent rarement des manifestations
indésirables, qui peuvent être administrés per os, mais qui mal-
heureusement ont une efficacité modérée. Les médicaments les
plus efficaces sont les diurétiques de l'anse (supérieur gau-
che). Ces médicaments agissent rapidement mais leur durée
d'action est très courte. Ils sont très efficaces (d'où le terme de
« high ceiling ») mais les risques d'altérations importantes de la
balance hydrique des électrolytes et d'une déshydratation sont
élevés. La métolazone est un médicament apparenté aux thia-
zides mais dont l'activité est intermédiaire entre celle d'un diu-
rétique thiazidique et d'un diurétique de l'anse. Il présente un
effet synergique avec le furosémide et la combinaison peut être
efficace dans le traitement des oedèmes chez les patients présentant
une insuffisance rénale grave. Les thiazides et les diuréti-
ques de l'anse augmentent l'excrétion de potassium. C'est
pourquoi un apport supplémentaire en potassium peut être né-
cessaire pour prévenir une hypokaliémie.
Certains diurétiques sont des «diurétiques d'épargne
potassique » (inférieur droit). Ils sont peu efficaces lorsqu'ils
sont utilisés seuls, mais ils induisent une rétention de potassium
et sont dès lors souvent administrés avec les thiazides ou les diu-
rétiques de l'anse pour prévenir une hypokaliémie.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique (inférieur gau-
che) sont des diurétiques dont l'action est modérée et qui sont
rarement utilisés pour leur activité diurétique. Les diurétiques
osmotiques (ex. le mannitol) sont des composés qui sont fil-
trés mais pas réabsorbés. Par effet osmotique, ils augmentent
l'excrétion de l'eau et par conséquent le volume urinaire. Ils sont
utilisés dans les oedèmes cérébraux et quelquefois pour mainte-
nir la diurèse en cours de chirurgie.
Le rein constitue la principale voie d'élimination des médica-
ments. Une altération de la fonction rénale chez les personnes
âgées ou une pathologie rénale peuvent être responsable d'Wle
diminution importante de l'élimination des médicaments.
L'aldostérone stimule la réabsorption d'ions Na+ par les tubules
distaux et augmente la sécrétion d'ions K+ et d'ions H+. Elle agit
sur les récepteurs cytoplasmiques (Chapitre 33) et induit la
synthèse de l'ATPase Na+ / K+ au niveau de la membrane basola-
térale et d'une protéine qui augmente la perméabilité des canaux
de Na+. Les récepteurs cellulaires de l'aldostérone pourraientmé-
dier une augmentation plus rapide de la perméabilité des canaux
de Na+. Les diurétiques augmentent la teneur en Na+ du tubule
distal. Excepté pour les diurétiques d'épargne potassique, ceci
conduit à une augmentation de la sécrétion d'ions K+ (et excré-
tion). Cet effet est augmenté si les taux plasmatiques d'aldostéro-
ne sont élevés; par exemple lorsqu'une thérapie intensive à base
de diurétiques a épuisé les réserves en ions Na+ de l'organisme.
La vasopressine (ADH) est sécrétée par la glande pituitaire
postérieure. Elle augmente le nombre de canaux aqueux dans
les conduits collecteurs ce qui permet une réabsorption passive
d'eau. Dans le diabète insipide d'origine hypophysaire, l'absence
d'ADH est à l'origine d'une excrétion importante d'urine hypo-
tonique. Le traitement de cette maladie consiste en l'adminis-
tration de vasopressine ou de desmopressine, un analogue de
la vasopressine qui présente une plus longue durée d'action.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique diminuent la
réabsorption de bicarbonate par le tubule proximal en inhibant
la catalyse des réactions d'hydratation du CO 2 et de déshydra-
tation. Ceci augmente donc l'excrétion de HC0 3 -, de Na+ et d'H 2 0.
La perte de HCOi peut provoquer une acidose métabolique et
l'utilisation des inhibiteurs de l'anhydrase carbonique est limitée
si les taux sanguins de bicarbonate diminuent. L'augmentation
de l'apport en ions Na+ dans le néphron distal augmente la sécré-
tion de K+. L'acétazolamide est utilisée dans le traitement des
glaucomes pour réduire la pression intraoculaire. Son activité est
liée à Wle diminution de la sécrétion de HC0 3 - dans l'humeur
aqueuse (Chapitre 10). Il est aussi utilisé comme agent prophy-
lactique dans le mal des montagnes.
THIAZIDES
Les thiazides sont des médicaments développés à partir des
inhibiteurs de l'anhydrase carbonique. Leur activité diurétique
n'est cependant pas liée à leurs effets sur cet enzyme. Les thia-
zides sont des composés largement utilisés dans les insuffisan-
ces cardiaques modérées (Chapitre 18) et dans le traitement de
l'hypertension (Chapitre 15) où ils permettent de réduire l'inci-
dence des accidents vasculaires cérébraux. Il existe de nom-
breux types de thiazides qui diffèrent principalement par leur
durée d'action. Le bendrofluméthiazide est largement utilisé.
Mécanisme d'action
Le site d'action des thiazides se situe principalement au niveau
du segment initial du tubule distal où ils inhibent la
réabsorption de NaCl en se liant aux symports responsables du
cotransport électriquement neutre de Na+ et de CI-. L'excrétion
de CI-, de Na+ et d'eau est augmentée. L'augmentation du taux
de Na+ dans le tubule distal stimule l'échange des ions Na+ avec
les ions K+ et H+ ce qui augmente leur excrétion et peut provo-
quer une hypokaliémie et une alcalose métabolique.
Effetsindésir.ables
Les effets indésirables les plus fréquents sont une faiblesse,
une impotence et parfois un rash cutané. Les réactions allergi-
ques graves (ex. thrombocytopénie) sont rarement observées. Des
effets métaboliques sont également fréquemment rencontrés:
l. Hypokaliémie. Une hypokaliémie peut provoquer une
arythmie cardiaque, spécialement chez les patients prenant
des digitaliques. En cas de besoin, cet effet peut être prévenu
par l'administration supplémentaire de potassium ou par une
thérapie combinée avec un diurétique d'épargne potassique.
2. Hyperuricémie. Les thiazides sécrétés au niveau du tube
proximal (via le système de sécrétion des acides organiques)
entrent en compétition pour la sécrétion d'acide urique. Les
taux sanguins d'acide urique sont ainsi souvent augmentés
ce qui peut provoquer des crises de goutte.
3. Tolérance au glucose. La tolérance au glucose pouvant
être affectée, les thiazides sont contre-indiqués chez les
patients souffrant d'un diabète non insulino-dépendant.
4. Lipides. Les thiazides augmentent les taux plasmatiques de
cholestérol pendant au moins les 6 premiers mois de traite-
ment mais les conséquences cliniques de ces effets ne sont
pas clairement établies.
DIURÉTIQUES DE L'ANSE
Les diurétiques de l'anse (habituellement le furosémide)
permettent de réduire les oedèmes périphériques et pulmonai-
res dans les insuffisances cardiaques modérées à sévères
(Chapitre 18). Ils sont administrés par voie intraveineuse chez
les patients présentant un oedème pulmonaire suite à une
détresse ventriculaire aiguë. Contrairement aux thiazides, les
diurétiques de l'anse sont efficaces chez les patients dont la
fonction rénale est diminuée.
Mécanisme d'action
Les diurétiques de l'anse ont des effets similaires à ceux des
thiazides sur le segment initial du tubule distal. Plus important
encore, est leur effet inhibiteur sur la réabsorption de NaCl
dans la partie épaissie de la branche ascendante de Henle.
Ce segment possède une grande capacité d'absorption de NaCl.
Les médicaments qui vont agir sur ce segment vont donc induire
une diurèse bien plus importante que celle induite par des diuré-
tiques agissant à d'autres endroits du néphron. Les diurétiques
de l'anse agissent sur la membrane luminale où ils inhibent le
cotransport de Na+!K+/2CI-. (Le Na+ est exporté de la cellule
dans l'interstitium via un mécanisme actif faisant intervenir une
ATPase Na+!K+ de la membrane basolatérale). La spécificité des
diurétiques de l'anse s'explique par les concentrations locales
élevées qu'ils atteignent dans les tubules rénaux. Toutefois, à
fortes doses, ils peuvent induire des modifications dans la com-
position des électrolytes de l'endolymphe et causer une surdité.
Effets indésirables
Tout comme les thiazldes, les diurétiques de l'anse peuvent
induire une hyperglycémie, une hyperuricémie et des effets
hypotenseurs et hypokaliémiques. En absence de facteurs de
risques additionnels d'arytlunie (ex. traitement par la digoxine)
la perte en potassium est souvent peu importante d'un point de
vue clinique (comme pour les thiazides). L'utilisation abusive
des diurétiques de l'anse (fortes doses, administration intravei-
neuse) peut provoquer une surdité qui peut être irréversible.
DIURÉTIQUES D'ÉPARGNE POTASSIQUE
Ces diurétiques agissent au niveau des segments distaux du
néphron sensibles à l'aldostérone et lieux de contrôle de l'homéo-
stasie K+. L'aldostérone stimule la réabsorption de Na+ géné-
rant un potentiel intraluminal négatif qui transporte les ions K+
et H+ dans la lumière (et facilite leur excrétion). Les diurétiques
d'épargne potassique diminuent la réabsorption de Na+, soit par
leur effet antagoniste de l'aldostérone (spironolactone), soit
en bloquant les canaux Na+ (anilloride, triamtérène). Ceci
provoque une chute du potentiel électrique au travers de l'épi-
thélium tubulaire ce qui diminue les forces de conduction
nécessaires à la sécrétion de K +. Ces médicaments peuvent pro-
voquer une hyperkaliémie sévère, en particulier chez les
patients qui présentent une altération de la fonction rénale. Une
hyperkaliémie peut également s'observer chez les patients qui
prennent des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (ex. capto-
pril), car ces médicaments réduisent la sécrétion d'aldostérone
(et ainsi l'excrétion de K+).
La spironolactone bloque de manière compétitive la liaison de
l'aldostérone à son récepteur cytoplasmique. Ceci augmente
l'excrétion de Na+ (Cr- et H 2 0) et diminue la sécrétion « électri-
quement liée» de K+. C'est un diurétique de faible activité car
seulement 2 % de la réabsorption totale de Na+ se fait sous le
contrôle de l'aldostérone. Actuellement, la spironolactone n'est
utilisée que dans les pathologies hépatiques avec ascite, dans le
syndrome de Conn (hyperaldostéronisme primaire) et dans les
insuffisance cardiaques sévères.
L'amiloride et le triamtérène diminuent la perméabilité lumi-
nale au Na+ dans le néphron distal en se combinant aux canaux
Na+ et en les bloquant dans un rapport 1:1. Ceci augmente
l'excrétion de Na+ (CI- et H 2 0) et diminue l'excrétion de K+.

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